利妥昔单抗联合CHOP方案治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤临床观察

1、利妥昔单抗联合CHOP方案治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤临床观察        【摘要】  目的：观察利妥昔单抗联合环磷酰胺、长春新碱、表柔比星及泼尼松(CHOP方案)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的疗效和不良反应。方法：采用利妥昔单抗+CHOP方案对4例DLBCL患者进行联合化疗，21 d为1个周期。结果：随访14个月，4例患者均处于完全缓解中，无明显不良反应。结论：利妥昔单抗联合CHOP方案治疗DLBCL，疗效好，不良反应小。 【关键词】  利妥昔单抗;弥漫性大B细胞淋巴瘤;联合化疗 

2、;            Clinic observation with diffuse large Bcell lymphoma treated by combination of rituximab and CHOPZHANG Juan, ZHOU Qingfeng, GONG Xianqi(Xiangfan Hospital Affiliated to Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Tec

3、hnology Xiangfan 441021,China)ABSTRACT Objective: To observe the effect and side effect of combination treatment of rituximab, cyclophosphamide, vincristine, epirubicin and prednisone (CHOP) on diffuse large Bcell lymphoma (DLBCL). Methods: Employed combined chemical therapy with rituximab and CHOP

4、to 4 DLBCL patients for 21 d per course. Results: Followup of 14 months showed 4 cases were totally relieved without any side effect. Conclusion: Combination treatment of rituximab and CHOP is effective and of little side effect.KEY WORDS Rituximab; Diffuse large Bcell lymphoma; Combined chemical th

5、erapy弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)中一种常见类型，属侵袭性NHL，呈中度恶性，对放疗及化疗敏感，以积极的多药联合化疗为主，配合局部放疗，其化疗方案首选利妥昔单抗联合环磷酰胺、长春新碱、表柔比星及泼尼松(RCHOP方案)。我科20032005年应用RCHOP方案治疗4例DLBCL患者，观察其治疗效果及不良反应，现报道如下。1 资料与方法1.1 临床资料本组4例DLBCL患者，男性3例，女性1例，发病年龄3758岁，平均46.4岁，均经病理检查证实，CD20阳性，均有可测量病灶。1期 1例，2期2例，3期1例。ECOG评分均<2分，乳酸脱氢酶(LDH)有

6、不同程度增高，1例(3期)伴有大肿块。1.2 方法4例患者均行68周期的联合化疗，平均6.5个周期。联合化疗采用RCHOP方案，于每周期第1天给予利妥昔单抗375 mg/m2静脉滴注，利妥昔单抗用生理盐水稀释至1 mg/mL，首次静脉滴注时开始速度不超过50 mg/h，并行心电监护，如无不良反应，可递增5 mg/min，最高可达400 mg/h。静脉滴注利妥昔单抗前30 min给予苯海拉明20 mg肌肉注射，消炎痛25 mg口服，预防过敏。第3天开始CHOP方案化疗，环磷酰胺(CTX)500 mg/m2，静脉滴注，第3天;表柔比星(EADM)60 mg/m2，静脉滴注，第3天;长春新碱(VCR

7、)1.4 mg/m2，静脉滴注，第3天;泼尼松 1 mg/kg 口服，第37天。3期伴大肿块患者行RCHOP方案化疗结束后行受累野放疗36 Gy。1.3 疗效及不良反应评价标准按WHO通用疗效评价标准进行评价：完全缓解(CR)：指可见病变完全消失,超过1个月;部分缓解(PR)：指肿块2个最大垂直直径的乘积缩小50%及以上，时间不少于4周;好转(MR)：肿块2个最大垂直直径的乘积缩小25%及以上但不足50%，时间不少于4周;无变化(NC)：指肿块2个最大垂直直径的乘积缩小不足25%或增大未超过25%;进展(PD)：指肿块2个最大垂直直径的乘积增大超过25%或出现新病变。不良反应评价按WHO标准分

8、为14度。2 结果随访14个月，4例患者均处于完全缓解中，复查LDH均恢复正常。4例患者中1例出现低热，考虑与输液速度快有关，减慢输液速度及给予消炎痛口服后体温降至正常。1例出现1度白细胞减少，给予粒细胞刺激因子治疗后恢复正常，未发现恶心、呕吐、皮疹等不良反应。1         3 讨论利妥昔单抗是通过基因工程研制的人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，由鼠抗CD20单克隆抗体的Fab可变区和人IgG的Fc恒定区构成。鼠源性的Fab可变区与CD20抗原有高度的亲和力，人IgG片段替代鼠Fc片段后，不仅半衰期延长，而且能

9、减低人抗鼠抗体的产生，避免其被中和失败。利妥昔单抗清除B淋巴细胞的机制包括：激活宿主免疫活性细胞，诱导抗体介导细胞毒性作用(ADCC)，补体介导的细胞毒作用(CDC)1，2 和肿瘤免疫;诱导肿瘤细胞凋亡(中止细胞周期)，抑制肿瘤细胞增生(抑制肿瘤血管形成和肿瘤细胞转移)，使化疗耐受性淋巴细胞重新敏感化。体外实验显示利妥昔单抗可直接抑制肿瘤细胞生长或诱导细胞凋亡3 。CD20抗原已被证实为一个特异的靶点，因其在90%的B细胞肿瘤中呈高密度表达;不脱落至血循环中而且对外来抗体不进行内在化(内在化能妨碍抗体与补体和效应细胞的相互作用);另外淋巴瘤患者机体处于相对免疫抑制状态，对单抗的免疫反应相对较弱

10、，且NHL生长速度相对缓慢，为单抗提供有利条件。利妥昔单抗是首个成功用于治疗B细胞性NHL的嵌合型抗CD20单克隆抗体，治疗复发的惰性淋巴瘤单药有效率约50%左右，对复发的侵袭性淋巴瘤有效率约31%，Ghetie等4 研究表明利妥昔单抗可增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，且可增加多柔比星对部分耐药或多药耐药(MDR)阳性肿瘤细胞的杀伤作用。利妥昔单抗治疗淋巴瘤效果较好，表现在以下几个方面：(1)CD20抗原广泛存在于正常B淋巴细胞及B细胞来源的淋巴瘤细胞表面，在正常造血干细胞及分化成熟的浆细胞表面不表达。CD20抗原在肿瘤细胞异质性不大，表达水平高，与抗体结合后不发生调变(modulation)

11、、内化(intermalization)和脱落(shedding)。(2) 利妥昔单抗比较容易进入淋巴瘤细胞的内部，与其他实体瘤不同。(3)利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，免疫原性降低。(4)NHL患者通常免疫功能紊乱产生免疫耐受，利妥昔单抗可以清除体内的正常B细胞，故临床应用利妥昔单抗极少产生人抗鼠抗体(human antimouse antibody，HAMA)。(5) 利妥昔单抗与靶抗原亲和力高。利妥昔单抗联合传统化疗方案，利用利妥昔单抗的生物靶向作用，精确指导协同杀伤肿瘤细胞，可提高缓解率，延长生存时间，而且毒性较小，使用更为安全，效果较单独使用好。利妥昔单抗的毒副作用

12、主要出现在注射后几小时内，尤其在第1次静脉注射时明显，与注射速度有关，主要临床表现为过敏反应(荨麻疹、气管痉挛、呼吸困难、喉头水肿等)、发热、寒战、恶心，可致高血压和直立性低血压，不良反应大多为轻到中度。减慢注射速度、静脉注射前给予盐酸异丙嗪、消炎痛等能有效减少不良反应的发生。有些患者出现白细胞减少，但绝大多数为1度减少，很少见34度骨髓抑制反应。另外，利妥昔单抗在清除体内B细胞的同时会伴随免疫球蛋白的减少，但感染的发生率并不高。Vose等5 报道利妥昔单抗不增加化疗相关的不良反应。本组4例患者行利妥昔单抗+ CHOP方案化疗后随访14个月，均达到完全缓解，不良反应小，初步证明利妥昔单抗联合C

13、HOP方案治疗DLBCL，安全，有效。【】  1 Maleney DG， Liles TM，Czerwinski DK，et al. Phase clinical trial using escalating singdose infusion of chimeric antiCD20 monoclonal antibody(IDEDC2B8) in patients with recurrent Bcell lymphomaJ.Blood,1994,84(8):24572466.2 Shan D, Ledbetter JA, Press OW. Apoptosis of malig

14、ent human B cells by ligation of CD20 with monoclonal antibodiesJ.Blood,1998,91(5):16441652.3 Golay J, Zaffaroni L, Vaccari T, et al. Biologic response of Blymphoma cells to antiCD20 monoclonal antibody rituximab in vitro: CD55 and CD59 regulate complementmediated cell lysisJ.Blood,2000,95(12):39003908.4 Ghetie MA, Bright H, Vitetta ES. Homodimers but not monomers of Rituxan(chimeric antiCD20) induce apoptosis in human Blymphoma cells and synergize with a chemotherapeutic agent and animmunotoxinJ.Blood,