动脉粥样硬化、高血压与痴呆综合征的关系探讨

1、动脉粥样硬化、高血压与痴呆综合征的关系探讨            【关键词】  动脉粥样硬化；高血压；痴呆综合征    传统意义上将痴呆综合征分为由神经变性引起的阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆（VaD）及混合型痴呆。尽管最近新的文章将其分为AD及VaD，新的概念在AD的病理进程中仍强调心血管的危险因素，尤其是年老患者1，2。高血压仍是痴呆、休克后痴呆及VaD的重要原因。AD则是痴呆最多见的原因，在亚洲及西方占了约45%75%

2、的病例。本文力求全面阐述高血压在痴呆发生发展的进程中所起的重要作用。1  神经变性与动脉粥样硬化    在多因素控制的长期研究中发现，痴呆的发生率与下列因素无关：早期冠心病、代谢综合征、皮肤皱襞厚度、体重指数、高脂血症、糖尿病、高同型半胱氨血症、吸烟、高C-反应蛋白血症；而与教育程度、中年积极锻炼、较轻的酒精负担有关1。    一些研究显示，约1/3的AD患者存在不同程度的血管病理改变，而在VaD患者中同样存在类似比例的血管病理改变3。血管性脑病的损害累积，白质的损害反映了小血管的病变，而典型AD的病理变化及相互作用甚至在损

3、害的本身并未严重到足够引起痴呆时导致了痴呆。此外，最近有证据显示，胆碱能神经突触的功能不仅在于递质识别而且还在于维持大脑血流的作用。事实上，胆碱能因子在AD或VaD患者体内刺激了局部的脑血流4。    实验研究同样支持A（淀粉样多肽）与血管因素在痴呆病程中作用的趋同性。A促进了人类大脑动脉的收缩5，其抵消了经内皮介导的脑动脉的扩张，并减弱了由于躯体感官刺激而引起的大脑皮质血流的增加。此外，在过度表达淀粉样前体蛋白突变形式的转基因小鼠中，表现了静息及受刺激6的脑血流的减少及脑循环自调节的受损7。而人类的血小板中即含有膜相关性淀粉样前体蛋白，人类颈动脉斑块中的巨噬细胞

4、在吞噬了血小板后可将淀粉样前体蛋白转变为A。    另一些研究则包含了在AD病理过程中的胆固醇代谢。在细胞培养中，增加或降低8胆固醇能独立的刺激或抑制淀粉样前体蛋白转变为A。载脂蛋白E等位基因对于AD来说则是族群中主要的最危险的因子。从4090岁，无论男女，4等位基因通过纯合子上15因子的作用比杂合子增加了3倍的痴呆发病危险度。每一个等位基因的复制将发病年龄提前了平均约10年。载脂蛋白E在大脑中起到了胆固醇运输者的作用，而4的变异型则降低了膜磷脂的重复使用及神经修复的效率。3和4变异体在斑块形成过程中扮演了一个关键及特殊的异构者的角色9，而载脂蛋白4等位基因则是主

5、要的AD的基因危险因素1，2。2  痴呆的高血压因素    在中老年人群中，高血压是最常见的心血管危险因素。在50岁后90%以上的人都有可能转变成为高血压患者。认识能力与血压关系的研究可通过交叉截面长程普查设计所区别。这些研究的终点将可能成为疾病的表现，如痴呆、AD或VaD；脑部形态学或功能上的改变（通过解剖学研究或者现代神经计图技术）；或者通过一系列测试评价认知功能，每个都覆盖了不同的认知领域，或更多脑部认知功能的测试，如微心理状态检查或特殊测试的综合评分。2.1  交叉截面研究  该实验发现10，独立的明显的与血压相联系的认知功能

6、的损害可为微心理状态检查或多认知功能测试所评估。在传导及表现被同时记录的交叉截面实验中，在评估认识与血压的联系的过程中有明显的局限性。在高血压出现及伴随认识损害的亚临床状态的神经变性型痴呆需要长程的前瞻性研究。组织学上的损伤，如神经纤维缠结或中脑的加速的神经萎缩可能在痴呆出现前几十年即出现。2.2  长期队列实验 在1996年，Skoog等11首次发表了痴呆的发生率与血压联系的长期调查。他们观察了382名非痴呆的70岁老人；在75、79、85岁时分别有302、205、94名老人被再次独立评估。在7985岁出现痴呆的患者在其70岁时存在着更高的收缩压（178164 mm Hg

7、）以及舒张压（10192 mm Hg），75岁时舒张压也较高（9790 mm Hg），在70岁以及75岁时出现高舒张压者均发展成为AD或者VaD。    另一些多变量控制研究认为，在50岁时存在相对较高的舒张期血压，在4375岁持续升高的收缩期血压（140 mm Hg），在5971岁间出现的2期高血压（收缩压160 mm Hg以及舒张压95 mm Hg），预示了在6379岁间更糟糕的认知表现12或更严重的白质损害。3  低血压与痴呆    1996年，Skoog等发现随着年龄的增长血压出现了下降的趋势，但痴呆患者血压下降的程

8、度大于正常对照组。一项针对1 133名妇女（75岁）观察10年的调查发现随着收缩压的增高未伴随器官损害的人数从568名减为274名，并且291名出现了认知损害或变为痴呆。一项针对212名患有中度AD（平均年龄78岁，71%为女性）的调查显示，血压在1年中出现明显的下降，并与性别、年龄、体重指数以及高血压的治疗无关13。    进展性神经的退化所致的肢体活动的减弱可能是导致血压下降的潜在因素。此外，神经的坏死及受影响的胆碱能神经的传导影响了大脑的自动调制中枢并导致了血压的紊乱。4  与高血压相联系的可逆性危险因素    10个

9、前瞻性研究被用作观察多变量控制的抗高血压治疗对于痴呆的认知损伤的发生率的影响14。其中80%的研究报道，高血压的药物治疗降低了认知功能损害的危险，50%出现了显著性的降低，并且建议持续治疗；没有报告观察到在治疗高血压患者的过程中其增加了认知损害的危险度。    一些研究者试图根据抗高血压药物的主要分类来对认知损害以及抗高血压治疗的关系进行分析，并认为利尿剂在预防认知损害的过程中可能起到了特定的有益作用15。5  小结    尽管高血压被认为在VaD的病理过程中起到了核心作用，本文仍评估了其对于AD的等位危险作用。包括AD在内

10、，早期对于高血压的治疗对于预防痴呆是一项有效的方法。    【参考文献】  1Casserly I， Topol E. Convergence of atherosclerosis and Alzheimers disease: inflammation， cholesterol， and misfolded proteinsJ. Lancet， 2004，363(9415):1 139-1 146.2Blennow K， Leon MJ， Zetterberg H. Alzheimers diseaseJ. Lancet，2006， 368(

11、9533): 387-403. 3Schneider JA， Wilson RS， Bienias JL， et al. Cerebral infarctions and the likelihood of dementia from Alzheimer diseaseJ. Neurology， 2004，62（7）: 1 148-1 155.4Lojkowska W， Ryglewicz D， Jedrzejczak T， et al. The effect of cholinesterase inhibitors on the regional blood flow in patients

12、 with Alzheimers disease and vascular dementiaJ. J Neurol Sci， 2003， 216（1）: 119-126. 5Paris D， Humphrey J， Quadros A， et al. Vasoactive effects of A in isolated human cerebrovessels and in a transgenic mouse model of Alzheimers disease: role of inflammationJ. Neurol Res， 2003，25（6）: 642-651. 6Niwa

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14、loid precursor proteinJ. Am J Physiol， 2002， 283（1）: 315-323.8Simons M， Keller P， De Strooper B， et al. Cholesterol depletion inhibits the generation of -amyloid in hippocampal neuronsJ. Proc Natl Acad Sci USA， 1998， 95（11）: 6 460-6 464. 9Holtzman DM， Bales KR， Tenkova T， et al. Apolipoprotein E iso

15、form-dependent amyloid deposition and neuritic degeneration in a mouse model of Alzheimers diseaseJ. Proc Natl Acad Sci USA， 2000， 97（6）: 2 892-2 897.10Qiu C， Winblad B， Fratiglioni L. The age-dependent relation of blood pressure to cognitive function and dementiaJ. Lancet Neurol，2005，4（8）: 487-499.

16、 11Skoog I， Lernfelt B， Landahl S，et al. 15-year longitudinal study of blood pressure and dementiaJ. Lancet，1996，347：1 141-1 145. 12Tzourio C， Dufouil C， Ducimetière P， et al. Cognitive decline in individuals with high blood pressure. A longitudinal study in the elderlyJ. Neurology， 1999， 53（9）

17、: 1 948-1 952. 13Hanon O， Latour F， Seux ML， et al. Evolution of blood pressure in patients with Alzheimers disease: a one year survey of a French cohort （REAL.FR）J. J Nutr Health Aging， 2005， 9（2）: 106-111. 14Tervo S， Kivipelto M， Hnninen T， et al. Incidence and risk factors for mild cognitive impairment: a population-based three-year follow-up study of cognitively