心室重构所致心力衰竭的防治靶点和预后影响因素的系列-中华医学会

1、中华医学科技奖形式审查结果公布年份2018推荐奖种医学科学技术奖项目名称心室重构所致心力衰竭的防治靶点和预后影响因素的系列研究推荐单位推存单位：南京医科大学推存意见：该课题组对祖国医学进行了一项“随机、双盲、安慰剂平行对照评价芪苈强心 胶囊治疗心衰患者有效性与安全性的多中心临床试验”的循证医学研究，发现中药 芪苈强心能显著改善心衰患者的心功能并显著降低复合终点事件(已发表于JACC。基于此项临床循证医学研究，该课题组进一步深入通过基础研究揭示了芪苈强心防 治心衰的分子学机制。在心梗后心室重构、心肌病、自发性高血压等模型中研究发 现芪苈强心可能是通过激活mTOR PPARy及其配体依赖性共激活因

2、子PGC1-a多靶点，发挥减轻心肌纤维化、延缓心室重构、改善心肌能量代谢等作用，具有重要基 础和临床意义。此外，该课题组还通过运动诱导的生理性心肌肥厚模型发现多个参 与心室重构发生发展的生物学靶点，并证实了一些核酸类似物可用于防治心室重构， 有助于为心血管疾病提供新的治疗方法。该课题组还对新型间质细胞特络细胞在心 脏组织的鉴定及其对心肌损伤后修复的保护作用做了研究和综述，从促进心脏再生 的角度探究减轻心室重构和心力衰竭的新方法。最后，他们筛选出可用于诊断、评 估和治疗心力衰竭的潜在生物学标志物。总之，该课题组通过一系列研究一方面证 实了祖国医学芪苈强心防治心室重构的分子机制，另一方面揭示了参与

3、心室重构的 新生物学靶点。研究水平在国内外的相关领域处于领先地位。该项目的研究内容真 实可靠，完成单位和研究人员排序合理无争议。冋意推荐该项目申报中华医学科学 技术奖一等奖。项目简介心力衰竭是多种心血管疾病的终末阶段，心室重构促进心力衰竭的发生发展，严重 危害人类健康。亚洲人群心力衰竭总患病率为1.26%至6.7%，中国至少有 400万心力衰竭患者，目前仍然缺之治愈方法。寻找心室重构和心力衰竭的干预新靶点、探 索心力衰竭治疗和预后评估的生物学标志物具有十分重要的意义。首先，我们深入 探索了传统中药在心室重构和心力衰竭中的防治作用及分子机制。在临床研究方面， 对芪苈强心治疗慢性心力衰竭的有效性和

4、安全性进行了国内首个多中心、随机、双 盲、对照、平行研究，为芪苈强心对心力衰竭的临床治疗提供了循证医学证据，该研究结果发表于Journal of the American College of Cardiology杂志，研究成果被写入2014中国心力衰竭诊断和治疗指南以及2018中国扩张型心肌病诊断和治疗指南。在基础研究方面，阐明氏苈强心可以通过下调微小RNA-199-5p、激活mTOR PPAFY及其配体依赖性共激活因子PGClz，治疗心肌缺血再灌注损伤、心肌梗死后心室重构和阿霉素心肌病，为氏苈强心防治心力衰竭提供了科学依据。其次， 我们从病理性心肌肥厚的角度出发，基于多种体内外心室重构的研

5、究模型，先后发 现了多个参与调控心室重构和心力衰竭的分子以及潜在的药物靶点，主要包括发现 微小RNA-155、微小RNA-21-3p及微小RNA-433等多种非编码 RNA生物学干预靶点以 及鉴定出 Rheb1等编码基因干预靶点。同时，我们从运动训练和生理性心肌肥厚的 角度出发，探究防治病理性心室重构和心力衰竭的方法，包括激活PGClz和Akt信号通路作为潜在的治疗靶点。并且，筛选出可以促进心脏再生和心肌损伤后修复的 生物学靶点，包括微小RNA-221、单核细胞趋化蛋白1 ( MCP-1)及PDK1。我们还对新型间质细胞特络细胞在心脏组织的鉴定及其对心肌损伤后修复的保护作用做了研 究和综述，从

6、促进心脏再生的角度探究减轻心室重构和心力衰竭的新方法。最后， 我们基于临床患者和实验动物的外周血样本，筛选出诊断和治疗急慢性心力衰竭的 潜在的生物学标志物。通过检测急性心力衰竭患者血清中相关指标，初步鉴定出可 用于评估急性心力衰竭预后的新型生物学标志物，包括可溶性ST2 ( suppression oftumorige nicity2 ）和半乳糖凝集素 3。我们还通过临床研究证实了N末端E型脑利钠肽前体（NT-proBNP）联合天冬氨酸转氨酶（AST）可有效预测急性心力衰竭患者的预后。在急性心肌梗死的动物模型中，我们筛选出血清微小RNA-499和微小RNA-208a是早期诊断急性心肌梗死的潜在

7、生物学标志物。综上，我们为心力衰竭的 诊断、治疗和预后评估提供了新的生物学标志物。本项目研究发表代表性论文20篇，SCI他引共计339次，最高单篇他引 42次。本项目组研究成果被写入指南，并且获 得了美国心脏病学会杂志、美国克利夫兰心血管专家、新英格兰医学杂志副主编以及国家自然基金委员会等多方肯定评价。知识产权证明目录序号类别国别授权号授权 时间知识产权具体名称发明人无代表性论文目录序号论文名称刊名年，卷（期）及页码影响 因子通讯作 者（含共 同）SCI他引 次数他引 总次 数通讯作者 单位是否 含国外单位1A Multice nter,Ran domized, Double-Bl in d,

8、Parallel-Group, Placebo-Co ntrolled Study of theEffects of Qili Qiangxin Capsules in Patie nts with Chronic Heart FailureJour nal of theAmerica nCollege ofCardiology2013,62(12):1065-107215.343李新立张健黄峻4141否2Qiliqia ngxinAtte nuatesPheny lephri ne-l ndu ced Cardiac Hypertrophy through Down regulati on

9、ofMiR-199a-5pCellularPhysiologyandBiochemistry2016,38(5) :1743-17515.104李新立贝毅桦00否3Qiliqia ngxin Protects Aga inst CardiacIschemia-Reperfusi on Injury via Activati on of theCellularPhysiologyandBiochemistry2015,37(2):454-4644.652李新立肖俊杰88否mTOR PathwayThe Metabolic否Effects ofCellular2015,3Traditi onalP

10、hysiology7(6)：24.65李新立4Chin ese Medicati onand246-222肖俊杰22Qiliqia ngxi n onBiochemist56H9C2ryCardiomyocytesTraditi onal否Chin ese Medicati onQiliqia ngxinScien tific2015,55.22李新立肖俊杰5Atte nu ates CardiacReports:837481616孔祥清Remodeli ng afterAcute MyocardialIn farctio n in MiceCrucial Role of2016,6否MiR-

11、433 inThera no sti(12):28.76李新立6Regulati ng Cardiaccs068-206肖俊杰1212Fibrosis83In hibiti on of否MiR-155 ProtectsMolecularAgainstTherapy 2016,56.39孔祥清7LPS-I nducedNucleic(10):e2肖俊杰1515CardiacAcids374Dysfu ncti on andApoptosis in MiceMiR-21-3p Con trolsJour nal of否Sepsis-AssociatedMolecular2016,9孔祥清8Card

12、iacand4:43-55.681111肖俊杰Dysfu ncti on viaCellular3Regulati ng SORBS2CardiologyCellular2015,3否Physiology孔祥清No n-Codi ng RNAs in6(5) :14.659Cardiac Ag ingand679-162肖俊杰44Biochemist87ryGen etic andAmerica n2013,14.60杨中州否10PharmacologicalJour nal of82(6):2李新立1919In hibiti on ofPathology2005-2Rheb1-mT0RC1S

13、ig nali ng ExertsCardioprotect ionaga inst AdverseCardiac Remodeli ngin Mice014Target ingMini-Revie否MicroRNAs inws in2015,12.8411PathologicalMedici nal5(6):41肖俊杰66Hypertrophy andChemistry75-478Cardiac FailureExercise Trai ning否Protects Aga instAcute MyocardialCellularIn farctio n viaPhysiology2015,3

14、4.65李新立12Improvi ngand7(1):12肖俊杰1717Myocardial En ergyBiochemist62-175Metabolism andryMitocho ndrialBioge nesisExercise Preve nts否Cardiac Injury andImprovesCellular2015,3Mitocho ndrialPhysiology5(6):24.65孔祥清13Bioge nesis inand1616159-212肖俊杰Adva need DiabeticBiochemist68Cardiomyopathyrywith PGC-1 alp

15、haand Akt Activati onJour nal of否Cardiac TelocytesCellular2015,1are Double Positive9(8):24.9314and肖俊杰2323forMolecular036-208CD34/PDGFR-alphaMedici ne42Jour nal of2015,1否Telocytes inCellular9 7):14.93肖俊杰15Rege nerativeand441-1483737Medici neMolecular54Medici ne16Telocytes in Huma nHeart ValvesJour na

16、l ofCellular and Molecular Medici ne2014,18(5):759-7654.014孔祥清肖俊杰4242否17Telocytes inExercise-I nducedCardiac GrowthJour nal ofCellular and Molecular Medici ne2016,20(5):973-9794.499许嘉鸿肖俊杰55否18PDK1 RegulatesVascular Remodeli ng andPromotes Epithelial-Mese nch ymal Tran siti on in Cardiac Developme nt

17、Molecular and Cellular Biology2010,30(14):3711-37216.188李新立杨中州2525否19MicroRNA-221 isRequired forProliferati on ofMouse Embry onicStem Cells via P57Target ingStem CellReview andReports2015,11(1):39-493.111肖俊杰44否20Serum MicroRNA-499 and MicroRNA-208a as Biomarkers of Acute MyocardialIn farctio nIn ter

18、natio nal Jour nal of Cli nical andExperime nt al Medici ne2014,7(1):136-1411.277肖俊杰许嘉鸿3636否主要完成人和主要完成单位情况姓名：李新立排名：1主要完 成人情 况职称：教授，主任医师行政职务：心内科科副主任工作单位：南京医科大学对本项目的贡献：总体负责课题的构思设计和实施，定期开会讨论课题进展并提供 技术指导姓名：肖俊杰排名：2职称：教授行政职务：学院副院长 工作单位：上海大学对本项目的贡献：负责课题的构思设计和实施，并提供技术指导3. 姓名：张海锋排名：3职称：副教授，副主任医师 行政职务：无工作单位：南

19、京医科大学 对本项目的贡献：负责课题的构思设计和实施，并提供技术指导4. 姓名：贝毅桦排名：4职称：讲师 行政职务：无 工作单位：上海大学 对本项目的贡献：参与课题设计和课题研究5. 姓名：姚文明排名：5职称：主治医师，主治医师行政职务：无 工作单位：南京医科大学 对本项目的贡献：参与课题设计和课题研究，协助数据整理和分析。6. 姓名：孔祥清排名：6职称：教授，主任医师 行政职务：心内科科主任 工作单位：南京医科大学对本项目的贡献：负责课题的构思设计和实施，并提供技术指导7. 姓名：周艳丽排名：7职称：副主任医师，副主任医师行政职务：无 工作单位：南京医科大学 对本项目的贡献：参与课题的研究设计，