溃疡性结肠炎的免疫学致病机制研究

1、溃疡性结肠炎的免疫学致病机制研究         【摘要】  溃疡性结肠炎（ulcerative colitis , UC）是以机体免疫功能障碍为主的一种疾病，其临床病理变化复杂，病程漫长，多反复发作、易癌变。目前尚无明确有效的治疗方法，被世界卫生组织列入疑难病种之一。本文从诱导抗原、免疫应答异常和神经内分泌-免疫调节改变三个方面，对UC免疫学致病机制进行了概述。 【关键词】  溃疡性结肠炎；免疫学致病机制；自身免疫   【Abstract】  Ulcerative

2、 colitis（UC）, mainly caused by immune-mediated disorder, is with a long course and recurrent attacks, prone to canceration and complicated in its clinical pathological changes. Now, there is still no clear and effective strategy to cure it. Thus, it is within the WHO list of difficult diseases aroun

3、d the world. This paper makes a tentative generalization on the development of the recent immunopathogenesis of UC, including the inducible antigens、the changes of immune response and the neuroendocrine-immunomodulation.   【Key words】  ulcerative colitis；immunopathogenesis；autoimmunit

4、y   距首例溃疡性结肠炎（ulcerative colitis , UC）报道（Wilks,1859年）至今已有100多年，但其病因和发病机制仍未得到详尽的阐明。经过大量研究多数学者认为1，UC是在一定的遗传背景下，外源性因素（如感染、肠道正常菌群）和宿主因素（如肠上皮黏膜屏障功能、血供和神经支配）共同作用的结果。其病理学检查发现固有层内有中性粒细胞、淋巴细胞及其他免疫细胞浸润，体内可检出自身抗体，细胞因子也出现失调，特别是芯片分析技术对UC基因表达研究证实，UC发生与免疫激活基因有关。为此，本文从诱导抗原、免疫应答异常和神经内分泌-免疫调节改变三个层次来探讨UC的形成。

5、1  诱导UC的抗原   同一种小鼠在有菌环境（可不含病原菌）下可以建立结肠炎模型，但在无菌环境中则无法建立；给予广谱抗生素后，小鼠结肠炎好转。因此说UC致病过程离不开肠道局部微环境中正常菌群与宿主之间的相互作用，其中宿主免疫调节的缺陷似乎是决定性因素（待后文讲述），肠道正常菌群是始动因子。除对肠道正常菌群仍追踪报道外，近些年来人们在自身抗原和细菌超抗原诱导UC方面进行了较多的探索，并取得了新的进展。   Yang等实验表明9，金黄色葡萄球菌肠毒素B（SBE）能增加结肠上皮通透性，使小鼠对肠道内大分子-卵清蛋白高度敏感（产生抗卵清蛋白IgE），

6、当再次接触卵清蛋白时，已致敏的肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放生物活性介质引发UC。研究者将含SBE的鼻窦冲洗液（来源于同时患有慢性鼻窦炎和UC的病人）和卵清蛋白混合，给实验组小鼠胃内灌服使之处于致敏态，四组对照分别为预先给予SBE-抗体处理、仅给SBE、仅给卵清蛋白、仅给生理盐水（其他条件相同）；14天后所有小鼠再给予卵清蛋白处理，结果实验组小鼠均发生腹泻，其结肠黏膜呈现UC所具有的组织病理学改变，而对照组小鼠未有上述表现。Shiobara等10观察到，链球菌促有丝分裂外毒素Z-2（SMEZ-2）能引起肠道TCRBV4家族多克隆激活，UC患者中该细胞比例普遍较高，并且TCRBV4多克隆扩增占优势的

7、患者其病程明显长于TCRBV4多克隆扩增未占优势的患者。2  免疫应答的异常   肠道黏膜免疫系统对上述各种抗原产生的免疫应答异常，如Th/Tr失衡、B细胞系统失调、先天免疫系统功能不良等是导致UC发生的重要因素。   2.1  Th/Tr失衡  效应/调节性T细胞失衡，被认为是UC发生的重要机制。小鼠和人的体外实验表明，CD+4CD25+调节性T细胞（T-regulatory cells，Treg、Tr）的显着特征是能够抑制其他细胞群的增殖，并且这种抑制效应需要有其TCR的活化，通过细胞接触依赖、细胞因子非依赖机制来实现。

8、小鼠结肠炎模型实验表明，CD+4CD25+Tr是通过分泌IL-10和TGF-而发挥调节作用。   患者血浆CX3CR1+CD28-CD+4 T 细胞锐增11；T细胞（尤其CD+4）是通过GlcNAc6ST-1优先诱导高位内皮小静脉表达周围淋巴结地址素而移行至结肠黏膜12。其中新的一类CD+4效应T细胞TH17备受关注，它与UC炎症瀑布效应密切相关（由IL-17、IL-6所介导）。固有层T细胞表面诱导受体DcR1、DcR2、DcR3表达增多13，竞争性地拮抗死亡受体DR4、DR5和CD95，从而逃避机体的免疫清除。况且，这些活化的T细胞可作为非专职抗原提呈细胞（nonprof

9、essional antigen-presenting cells，T-APCs），上调MHC-（DR）和CD86（B7-2）的表达，激活初始T细胞14。   当肠道局部效应T细胞功能不断强化时，机体外周血中调节性T细胞（血液与结肠组织中的Tr有相似的多克隆VTCR）受趋化因子影响入炎症区。研究证实15，16，UC患者结肠黏膜FOXP3+CD+4或CD+4CD25highTr大量积聚，体外培养具有明显抑制CD+4CD25low/-T细胞增殖、减少TH1和TH2细胞因子释放的功能，且当效应/调节性T细胞平均比例为2时，Tr抑制能力最佳。“为什么患者肠道内大量的Tr不能有效抑制

10、过度的炎症”，可能的原因有，Th/Tr平均比例远远超过2，或IL-10、TGF-信号传导途径中断或异常（患者虽然IL-10基因正常，但下游分子包括IL-10R1、IL-10R2、STAT3、JAK1的编码基因是否正常有待于调查研究；TGF-1水平虽然升高，但其负性因子Smad7却高度表达），或受某些未知因子干扰不能正常发挥其生理功能。也有研究表明，部分Tr的活化存在障碍。患者肠上皮细胞中非典型MHC-分子（CD1d、MICA/B、HLA-E三种蛋白及HLA-E mRNA）表达缺失17、gpi80表达改变，从而不能有效激活CD+8Tr，而是上调MHC-表达，优先激活CD+4T细胞。另外，患者CT

11、LA-4基因多态性显着增多18，结肠黏膜NKR+T细胞选择性减少19。   2.2  B细胞系统失调  UC肠黏膜浆细胞大量积聚（正常者的23倍），但pIgA表达严重减少，IgA从正常的IgA2占优势转为以更容易被水解的IgA1为主；为抵抗内源性细菌入侵，IgG、IgM分泌明显增加，尤其是IgG1（包括抗hTM5抗体）、IgG3，使得免疫球蛋白总量超过正常者，同时补体活化沉积于上皮细胞表面，形成自身免疫反应。对同卵双胞胎的研究发现，这种局部高水平的IgG1可能由遗传因素决定。Jinno等20报道，被Ki-67高度标记的CD19+浆细胞（幼稚的浆细胞）浸润

12、于激素抵抗的急性UC患者溃疡底部，并且这种细胞的出现频率与疾病临床活动度密切关联。肠道黏膜屏障破坏后，溃疡底部必然产生次级炎症反应，而研究者认为，这一现象并非次级效应，至少具有UC特异性，因为在克隆氏病、缺血性肠病患者中均未发现。   2.3  固有免疫系统功能异常   研究表明，UC神经内分泌-免疫调节存在微妙的改变：肠道神经肽表达、分布及调节异常，外周细胞对神经系统反应性也异常。先前认识到，P物质、神经激肽-1受体上调与UC乙状结肠中噬酸性粒细胞浸润相一致。近来发现28，固有层中细胞神经生长因子NGF及受体P75增多，而肠神经结构中脑源性神经营养因子BDNF锐减，这种不平衡可能引起患者局部组织炎症过度代谢紊乱。尿皮质醇（UcnII）能作用于结肠上皮细胞的促肾上腺皮质激素释放激素受体2（CRHR2）促进炎症反应29，而在IBD肠道中UcnII、CRHR2 mRNA水平升高。体外实验证实30，UC肾上腺素能介导的IL-10通路障碍：女性UC患者外周血细胞对肾上腺素的反应性减弱，导致调节性细胞因子IL-10生成减少。