氯沙坦治疗对高血压病患者近期肾功能影响

1、氯沙坦治疗对高血压病患者近期肾功能影响巫相宏朱树雄李铭邦 【摘要】目的评估氯沙坦治疗对高血压病人肾功能的影响。方法47例高血压病病人随机分为两组：氯沙坦组(50 mg,1次/日,23例)；依那普利组(10 mg,1次/日,24例)。若经2周治疗后，舒张压仍超过90 mmHg，则剂量加倍。疗程8周。治疗前后观察血压及肾功能指标变化，并进行比较。结果两组经治疗后血压均明显降低，氯沙坦组由(164.714.9/101.26.1) mmHg降至(145.79.7/87.57.2)mmHg，P均0.01；依那普利组由(164.214.4/101.55.1)mmHg降至(142.78.6/87.06.0)

2、mmHg，P均0.01。两组的尿系列微量蛋白也明显降低，氯沙坦组24小时尿白蛋白(mg/24 h)：24.0516.63降至16.07.09，尿2微球蛋白(mg/L)：0.3040.089降至0.2410.071；尿视黄醇结合蛋白(g/L)：312.1108.7降至224.485.1；P均0.05;依那普利组24小时尿白蛋白(mg/24 h)：21.9611.20降至13.787.27;尿2微球蛋白(mg/L)：0.2980.088降至0.2300.069；尿视黄醇结合蛋白(g/L)：306.1105.9降至217.980.1;P0.05；两组之间比较无显著差异性(P0.05)。治疗后，两组的

3、尿系列微量蛋白下降幅度与收缩压、舒张压的下降幅度无显著相关(P均0.05)。血脂、血糖、血尿素氮、血肌酐以及肝功能在治疗期间无明显改变。结论氯沙坦与依那普利比较具有相同的抗高血压疗效，两者均可减少微量蛋白尿，保护肾功能，对血脂、血糖以及肝功能无不良影响，并提示尿蛋白的排泄可能受血管紧张素的影响。 【关键词】高血压肾功能血管紧张素受体拮抗剂 Effects of treatment with losartan on renal function in patients with essential hypertension Wu Xianghong, Zhu Shuxiong, Li Mingb

4、ang. （First Affiliated Hospital, Guangxi Medical University, Nanning 530021） 【Abstract】ObjectiveTo investigate the effects of losartan on renal function in patients with essential hypertension. Methods47 patients with mild-moderate hypertension were randomly allocated to receive active treatment wit

5、h losartan 50 mg daily (n=23) or enalapril 10 mg daily (n=24) for 8 week period. The doubling of dose was performed if diastolic blood pressure (DBP) was 90 mmHg after two weeks of treatment. Blood pressure measurements as well as parameters of renal function at the before and after active treatment

6、 were compared.ResultsSitting blood pressure was similarly reduced in both treatments. Losartan: from (164.714.9/101.26.1)mmHg to (145.79.7/87.57.2)mmHg, enalapril:from (164.214.4/101.55.1)mmHg to (142.78.6/87.06.0)mmHg, both P0.01. Serial microproteinuria; significantly reduced during losartan urin

7、ary albumin excretion (mg/24h):(24.0516.63)vs(16.07.09); urinary 2 microglobulin excretion (mg/L):(0.3040.089)vs(0.240.071); urinary retinal binding protein excretion (g/L):(312.1108.7)vs(224.485.1); both P0.05; as well as enalapril urinary albumin excretion (mg/24 h):(21.9611.20)vs(13.787.27); urin

8、ary 2 microglobulin excretion (mg/L):(0.2980.088)vs(0.2330.069); urinary retinal binding protein excretion (g/L):(306.1105.9) vs (217.980.1); both P0.05. No difference was observed between two groups. No significant correlation in the decreasing magnitude of microproteinuria excretion and SBP or DBP

9、 between both groups. Glucose, lipid, urea nitrogen, creatinine and live enzyme were unchanged during both treatments. ConclusionLosartan and enalapril have shown the equal effects reducing blood pressure in essential hypertensive patients. No adverse effects were seen on glucose, lipid and liver en

10、zyme concentrations. Losartan treatment reduces microproteinuria at least as effectively as enalapril, suggesting that microproteinuria excretion is profoundly affected by the angiotensin . 【Key words】Hypertension Renal function Angiotensin receptor antagonist 肾脏既是血压调节的重要器官，又是高血压易累及的重要器官之一，高血压与肾脏疾病两

11、者相互影响，甚至可以构成恶性循环。许多研究表明，尿系列微量蛋白，如尿微量白蛋白(albumin,ALB)、尿2微球蛋白(2-microglobulin,2-MG)、尿视黄醇结合蛋白(retinol binding protein, RBP)等，可作为判定高血压病早期肾损害进展的可靠指标1，2，3。但是常规的降压治疗是否能减轻尿蛋白，保护肾功能值得探讨。业已证明：血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)可减轻高血压肾损害、保护肾功能4。近年来，作用机制与ACEI不同的新型抗高血压药物血管紧张素(angiotensin ,

12、 Ang)受体拮抗剂已应用于临床治疗，其是否与ACEI一样具有保护肾功能作用?有不同报道5，6。本研究旨在比较氯沙坦与依那普利对高血压病人的血压和肾功能影响，以便指导临床用药。 资料与方法 1.病例入选标准 年龄3070岁的轻、中度高血压病人，坐位舒张压(DBP)在95114 mmHg之间(1 mmHg=0.133 kPa)，收缩压(SBP)200 mmHg，入院前2周内未服抗高血压药物，男女不限。除以下情况：继发性高血压；3个月内曾患急性心肌梗死；充血性心力衰竭；脑血管意外；糖尿病；肝肾功能严重障碍；眼底有出血或渗出；孕妇和哺乳期妇女：对血管紧张素转换酶抑制剂和噻嗪类利尿剂过敏者。 2.给药

13、方法 采用完全随机开放对照试验。氯沙坦组每日早上8：009:00服氯沙坦50 mg(商品名为科素亚，默沙东(英国)公司生产)；依那普利组每日早上8：009：00服依那普利10 mg(商品名为悦宁定，默沙东(澳大利亚)公司生产)。2周后坐位舒张压仍然90 mmHg，则剂量加倍。两组病人共服药8周。 3.观察指标 血压测量采用有刻度以2 mmHg为单位的水银柱血压计，测量右上肢坐位血压，先休息10分钟，充气后以每秒下降2 mmHg的放气速度测量，以Korotkoff 为SBP，以Korotkoff 为DBP，连续测3次，每次间歇2分钟，取平均值。每周由固定医生随访一次，每次测量血压和心率，均在上午

14、8：0010：00。 病人试验前后检查血尿常规、肝功能、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、血尿酸(uA)、血及尿2-MG、空腹血糖(FBS)、血脂、24小时尿微量ALB以及尿RBP，并做心电图及X线心脏照片检查。 4.判断标准 (1)降压疗效国内通用标准，即：显效，DBP下降10 mmHg并降至正常或下降20 mmHg以上；有效，DBP下降虽未达到10 mmHg，但降至正常或下降1019 mmHg；无效，DBP下降未达到上述两项标准。 (2)正常参考值BUN1.87.5 mmol/L，Cr 44133 mmol/L，uA 90420 mol/L,24小时尿微量ALB 3.518 mg/24

15、h，血清2-MG(2.180.43)mg/L，尿2-MG(0.0910.068)mg/L，RPB300 g。 5.统计学处理 各项数据以s表示。组间数据比较采用t检验，若方差不齐则用t检验；组内数据比较经方差分析(ANOVA)再用q检验(Newman-Keuls法)，若方差不齐则用秩和检验；有效率的比较用2检验；对血压的变化幅度与24小时尿微量ALB、血尿2-MG及尿RBP的变化幅度进行简单相关分析。P0.05有统计学意义。 结果 1.两组病人的基本情况 进入试验者共50例，但氯沙坦组失访2例、依那普利组有不良反应1例，退出试验，不做统计分析，实际完成试验者，氯沙坦组23例，依那普利组24例。

16、两组病人治疗前的基本情况见表1。 表1两组病人治疗前基本情况(s) 组别 例数 (男/女) 年龄 (岁) 病程 (年) 身高 (cm) 体重 (kg) 收缩压 (mmHg) 舒张压 (mmHg) 心率 (次/min) 氯沙坦组 23(11/12) 56.69.7 9.89.4 160.95.9 64.09.7 164.714.9 101.26.1 81.511.8 依那普利组 24(13/11) 56.98.6 8.05.7 160.45.1 63.49.9 164.214.4 101.55.1 77.78.5 注：组间比较，P均0.05。 2.降压作用 两组高血压病人在治疗后血压均有明显下降

17、。在第2周末，氯沙坦组和依那普利组的血压均较治疗前有显著性下降(P0.01)；在第8周末，两组的血压与同组治疗前相比较有显著差异性(P0.01)，但与同组第2周末血压相比较无差异性(P0.05)；两组的同期血压相比较无差异性(P0.05)。氯沙坦组的降压总有效率为70.8%，依那普利组的降压总有效率为73.9%，两组降压有效率无显著性差异（P0.05)，治疗前后心率无显著性差异(P0.05)。见表2。 3.对肾功能的影响 从表3可见，两组高血压病人治疗2周后，各项肾功能指标与同组治疗前相比较无明显变化(P0.05)。治疗8周后，两组的24小时尿微量ALB、血、尿2-MG及尿RBP均较同组治疗前

18、有明显降低(P0.05)；两组的血Cr、BUN、uA仍无变化(P0.05)。氯沙坦组和依那普利组的24小时尿微量ALB、血、尿2-MG及尿RBP的下降幅度与SBP、DBP下降幅度无显著相关(P均0.05)。 表2两组病人治疗前后血压、心率情况(s) 组别 例数 收缩压 (mmHg) 舒张压 (mmHg) 心率 (次/min) 氯沙坦组 23 治疗前 164.714.9 101.26.1 81.511.8 治疗后2周 149.813.5* 88.98.4* 77.17.0 治疗后8周 145.79.7* 87.57.2* 78.18.1 依那普利组 24 治疗前 164.214.4 101.55

19、.1 77.78.5 治疗后2周 143.010.9* 88.16.8* 74.88.9 治疗后8周 142.78.6* 87.06.0* 75.68.2 注：与同组治疗前比较，*P0.01。 表3两组病人治疗前后各项肾功能指标的变化(s) 组别 例 数 24小时尿微量 白蛋白(mg/24 h) 血2-MG (mg/L) 尿2-MG (mg/L) 尿RBP (g/L) 血尿素氮 (mmol/L) 血肌酐 (mmol/L) 血尿酸 (mol/L) 氯沙坦组 23 治疗前 24.0516.63 2.900.69 0.3040.089 312.1108.7 6.122.8 95.6534.8 345

20、.989.6 治疗后2周 22.3410.10 2.280.65 0.2930.086 293.6105.3 6.232.0 97.5838.9 343.085.1 治疗后8周 16.087.09* 2.320.48* 0.2410.071* 224.485.1* 6.312.3 97.4738.0 340.078.5 依那普利组 24 治疗前 21.9611.20 2.840.67 0.2980.088 306.1105.9 5.681.2 96.2039.7 349.191.6 治疗后2周 20.8010.23 2.780.63 0.2840.085 282.7104.6 5.791.3

21、95.5532.6 354.9107.4 治疗后8周 13.787.27* 2.370.50* 0.2300.069* 217.980.1* 5.991.1 97.3534.9 341.7107.2 注：与同组治疗前比较，*P0.05。 4.不良反应 在8周的用药观察期间，除依那普利组有1例出现持续性干咳外，无首剂低血压、皮疹、血管神经性水肿、头痛等现象发生，血脂、血糖、肝功能检查无异常变化。但对失访的2例情况不详。 讨论 血管紧张素受体拮抗剂是一种新类型具有特异性、竞争性的非肽类AT1受体拮抗剂，它们通过与AT1受体跨膜区内的氨基酸相互作用，并占据其螺旋状空间而阻止Ang与AT1受体的结合，

22、从而阻断了Ang的心血管效应7。氯沙坦在这类新药中首先应用于临床治疗高血压并已取得成功。本研究结果显示，对轻、中度高血压病人每日1次服氯沙坦50100 mg或依那普利1020 mg，均有明显的降压疗效，在治疗后第2周末即可达到理想的降压效果。两组的降压有效率相近，降压幅度相似，相比较无显著性差异。 高血压是加重肾功能恶化的危险因素之一。高血压损害肾脏的机制有多种，在高血压早期，肾脏自身调节功能尚未紊乱，通过调节出入球小动脉来调节肾脏血流量，以维持肾小球内压的相对稳定。当血压增高时，肾脏入球小动脉会自动收缩，血管阻力增加，全身高血压不能传递到肾小球毛细血管床，肾小球不受损害，但由于入球小动脉的收

23、缩会使肾血流量减少，引起肾小管缺血而受损害，故肾小管的损害早于肾小球的损害。随着血压过高程度的加剧及病程的逐渐延长，肾脏交感神经调节紊乱，入球小动脉不能有效地收缩，全身高血压传到肾小球毛细血管床，同时出球小动脉却收缩，使肾小球毛细血管静水压明显增高，过高的毛细血管腔内压力引起内皮和血管壁损害，内皮细胞的损害使肾小球基底膜的通透性增加，而引起蛋白尿；血管壁损害可使局部释放血管活性物质，如内源性血小板生长因子、转换生长因子，诱发血管壁过度增生，还可促进血脂沉积和毛细血管内血栓形成，最终造成肾小球血管闭塞，肾单位发生缺血性萎缩而丧失功能。另外，有学者推测，在高肾素型高血压病例，病人过高的Ang可能通

24、过直接的血管毒性作用损害血管，促进肾脏小动脉的纤维样坏死8。 在肾脏功能正常情况下，肾小球滤过膜只允许相当于或小于ALB分子量大小(约68 000)的分子滤过，因此滤过的蛋白主要是ALB、2-MG(分子量为11 800)以及RBP(分子量为21 000)，而这些滤过的小分子蛋白又都在近曲小管被重吸收而分解代谢。当肾小球滤过膜受损或肾近曲小管损伤时，ALB、2-MG以及RBP从尿中排泄增多，测定尿中ALB、-MG以及RBP含量可反映肾功能的情况1，2，3。本研究发现，两组高血压病人治疗前，当血BUN及Cr尚在正常范围时，部分病人的24小时尿ALB、血、尿2-MG以及尿RBP均已增高，因此检测病人

25、中系列微量蛋白可敏感地反映高血压引起肾脏的早期或轻微病变，弥补血BUN、Cr的盲区。 抗高血压的治疗不仅在于单纯降低血压，更重要的是保护靶器官，避免并发症的发生。但是抗高血压治疗能否达到保护肾功能之目的，关键在于降压药物能否逆转肾脏结构变化，纠正入、出球小动脉的异常调节，保持肾脏血流量和肾小球压力的稳定，以及对抗血管紧张素的血管毒性作用。目前均一致认为，在抗高血压药物中，ACEI能减少高血压病病人尿微量蛋白，有效地保护肾功能4。动物研究表明，肾小球滤过压由肾小球入球小动脉和出球小动脉的张力平衡所决定，Ang对肾循环的影响主要在于出球小动脉水平，其对出球小动脉的收缩作用比对入球小动脉的收缩作用强

26、2倍9。ACEI通过降低Ang水平，调节肾小球出球小动脉阻力，降低肾小球毛细血管内压力，减轻肾小球损伤，减少尿蛋白排泄，达到保护肾功能目的。 Ang受体拮抗剂作用机制与ACEI不同，但是其减少Ang作用的效应却相似，且其阻断Ang作用似乎较ACEI更彻底，理论上至少应具有和ACEI一样的降压及保护肾功能之效果。本研究结果显示，氯沙坦和依那普利均能降低高血压病人24小时尿微量ALB、血、尿2-MG及尿RBP，并且两组之间的降低幅度无显著性差异。 本研究发现，两组病人的尿微量蛋白下降幅度与血压(收缩压及舒张压)下降幅度之间无显著性相关，两组病人的血压在治疗第2周末即基本上达到最大的降压效应，但上述

27、各项肾功能指标尚未明显下降，直到第8周末才有明显下降，与血压的下降不平行。另外，受体阻滞剂和利尿剂在降低全身血压的同时并未能降低尿微量蛋白，由此可推断，氯沙坦和依那普利减少尿蛋白的排泄，保护肾功能的机制并不是依赖于全身血压的下降，可能是药物本身改变肾脏血流动力学的结果。由于两者都是阻断肾素血管紧张素系统的作用，提示在高血压时是否有非血流动力学机制参与损害作用，如Ang对肾小球毛细血管透性及肾小管的直接影响，有待进一步探索。 Ang受体拮抗剂的不良反应一般较轻。氯沙坦最常见的副作用是头痛(4.2%)、咳嗽(3.1%)，首剂低血压的反应不常见。ACEI常见的不良反应是持续性干咳，在不同人群发生率有

28、较大差异(3%22%),一项回顾性研究发现其发生率高达43%10，是病人停药的主要原因。较ACEI而言，Ang拮抗剂不影响缓激肽，P物质的降解，故极少引起持续性干咳。本研究仅发现依那普利组有1例出现持续性干咳，余未发现其他不良反应，这可能与本研究观察例数较少有关。 总之，在众多的抗高血压药物中，Ang受体拮抗剂已成为一类具有显著特色的新药物，氯沙坦是其中的代表，其对轻、中度原发性高血压有明显的降压效果，是对肾脏还具有保护作用，由于Ang受体拮抗剂不影响缓激肽及P物质的降解，故极少引起持续性干咳，因此建议服用ACEI引起咳嗽病人可改服Ang受体拮抗剂，这为该类药物在临床治疗方面提供了广阔的应用前

29、景。 作者单位：巫相宏（530021南宁市广西医科大学第一附属医院心内科） 朱树雄（530021南宁市广西医科大学第一附属医院心内科） 李铭邦（530021南宁市广西医科大学第一附属医院肾内科） 参考文献 1，Roberto Pontremoli, Francesca Viazzi, Antonella Sofia, et al. Microalbuminuria: A marker of cardiovascular risk and organ damage in essential hypertension. Kidney International, 1997,52:suppl 63,

30、 S163165 2，Trollfors B, Nonby R. Estimation of glomerular filtration rate by serum creatinine and serum beta-2-microglobulin. Nephron, 1981,28:196203 3，Ayatse JO. Human retinal-binding protein:its relational function in renal disease. West Afr J Med, 1991,10:223226 4，Bigazzi R, Bianchi S, Baldari D, et al. Long-term effects of a converting enzyme inhibitor and a calcium channel blocker on urinary albumin excretion in patients with essential hypertension. Am J Hypertens. 1992,6:108113