药物相关性肾功能不全及肾损伤

1、药物相关性肾功能不全及肾损伤摘要药物性肾功能不全及肾损伤很常见, 表现为轻度的肾损伤和/或肾功能衰竭。一些药物影响肾灌注从而导致肾小球滤过率下降. 还有一些药物损伤肾血管，肾小管，肾小球以及间质细胞, 导致临床所见的肾功能损伤,包括微血管病、范科尼综合征、 急性肾小管坏死、急性间质性肾炎、肾病综合征、梗阻性肾病、肾性尿崩症、电解质紊乱以及慢性肾损伤。理解发病机制,并且认识到临床所见的慢性肾功能衰竭是由普通处方药所引起的，对于早期肾损伤的保护相当重要。以下是本文回顾药物性肾损伤的临床特点及其基本的发病过程。介绍考虑到肾脏有血浆滤过和维持代谢平衡的作用，药物对肾脏的毒性效应就不难理解。静息状态下，

2、有四分之一的心排出量通过肾血管床，照这样，浓缩的药物及其代谢产物不断地经过肾小球、肾小管以及肾间质细胞，从而导致肾脏结构和功能的改变。肾脏的毒性可归因于血流动力学改变，组织和细胞的直接损伤，组织炎症性损伤和/或肾排泄物的堵塞。早期肾损伤的标记目前正在研究当中，与此同时，轻度的肾损伤（如肾小管病，酸中毒为基础的异常情况，水、电解质平衡紊乱）以及药物引起的轻度尿沉淀异常往往未被认识。通常检测到尿素氮或肌酐升高时，肾脏已经发生明显的改变。很难确定药物导致的中毒性肾损害的准确发病率。研究估计药物导致的急性肾小管损伤（ATN）或急性间质性肾炎（AIN）发病率为18.3%。有报告称抗生素（如氨基糖甙类）导

3、致肾毒性损伤的发病率高达36%。绝大多数药物性肾损伤是可逆的，停药后肾功能可以恢复。但是某些药物引起的慢性肾损伤，导致慢性间质性肾炎，肾乳头坏死，或持续性蛋白尿。如果药物性肾损伤以及伴随的肾功能衰竭发病率提高，为保护肾脏，提高内科医生的意识就相当重要。我们不可能把所有造成肾毒性损害的药物都列出来，本文将概述药物导致肾损伤的机制，讨论临床所见的药物性肾损伤的标记，以及对避免或减小肾损伤策略的评估。急性肾损伤肾前性氮质血症利尿剂，单独或者联合其他的抗高血压药物，往往与肾前性氮质血症密切相关。利尿剂的降压应用是通过增加尿纳排泄，但是肾脏对于肾血浆流量的改变极其敏感。如果任何位置的肾小管扰乱了N aC

4、l平衡，就会被其他功能正常的肾小管所代偿，直至重新维持血压及内环境的稳定。只要患者饮食包含正常的钠摄入，应用单种利尿剂（噻嗪类利尿剂，袢利尿剂，排钾利尿剂或渗透性利尿剂）通常能保持内环境的稳态。胃肠道内外的突然变化可导致有效血容量的下降（如腹泻、呕吐、大汗或大量失血），心输出量下降以及肝肾病变也可导致有效血容量的下降。联合应用多种利尿剂会导致容量的大量丢失。袢利尿剂和噻嗪类利尿剂的联合通常用于治疗容量负荷过重导致的心功能衰竭、肾病综合征和/或慢性肾功能衰竭。大量的容量丢失也可见于神经外科患者为减轻脑水肿，大剂量应用渗透性利尿剂的（如甘露醇>300g）的情况下。血容量的大量丢失刺激肾血管收

5、缩、增加肾小管对NaCl的重吸收、减少尿量。长时间的肾血管收缩可导致肾小管功能异常和肾小管坏死。 抗高血压药物，特别是血管扩张剂，短时间内迅速降低血压也能导致肾前性氮质血症。肾脏自身调节功能下降的患者尤其容易发生。当肾灌注下降，肾脏的自身调节使入球小动脉舒张，出球小动脉收缩。这种调节过程在全身血压发生变化时能维持足够的肾脏滤过压。但是到了肾损伤的后期这种功能将被破坏，特别是有重要的动脉疾病或肾动脉狭窄者，在血容量不足的前提下；或者使用前列腺素抑制剂（如非甾体类消炎药NSAIDs），环氧合酶（COX）抑制剂，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂者或血管紧张素受体阻断剂（ARB）时。 非特异性环氧合酶

6、抑制剂通过阻止花生四烯酸合成前列腺素，导致血管收缩和可逆性的肾损伤，尤其是在容量下降时。如果这种作用持续存在，将会导致急性肾功能衰竭和急性肾小管坏死。患者服用血管紧张素转换酶抑制剂后，可能会引起血尿素氮和肌酐可逆性升高，因为在血容量下降或肾灌注不足时，这些药物为维持肾小球滤过率阻断了血管紧张素。免疫抑制剂环孢素引起肾入球小动脉和出球小动脉收缩，导致肾小球滤过率下降的过程可逆，并呈剂量依赖性。相比之下，渗透性利尿剂也能导致血管收缩和肾前性肾功能衰竭，使钠排泄分数<1%。动脉血管扩张剂（如肼屈嗪、钙通道阻断剂、低氧、二氮嗪、ACEI、ARBs）联合应用利尿剂，通常特别容易导致急性肾功能改变并

7、影响肾小管对钠的重吸收。慢性间质性肾炎患者低血钠引起的血容量下降可加重肾前性肾功能衰竭的恶化。如果能迅速意识到问题的存在，立即停药、补充血容量恢复血压，恢复肾脏的代偿效应，那么肾衰竭和肾损伤发生逆转是有可能的。尽管未被认识的肾前性肾功能衰竭可导致严重的肾小管损伤和肾小管坏死，但是尿沉渣的改变相对是良性的。慢性肾损伤 长期应用镇痛药、钙调磷蛋白磷酸酶抑制剂或锂可导致慢性肾损伤。NSAIDs和镇痛药（如扑热息痛和阿司匹林）导致相关性肾功能衰竭的风险性评估的一组对照研究中，发现大剂量使用扑热息痛和NSAIDs增加了终末期肾病进展的风险性。长期大剂量（2-3g/d）使用非那西汀、扑热息痛、阿司匹林和N

8、SAIDs可导致斑片状坏死、单核细胞浸润致肾髓质的纤维化、髓袢升支粗段的萎缩。NSAIDs和水杨酸盐缓慢释放的前列腺素抑制剂，能导致髓质的局部缺血。药物代谢产物随着肾髓质梯度逐渐浓缩，在肾乳头达到高浓度，产生的脂质过氧化反应导致组织损伤。 大部分病人由于慢性肾纤维化导致肾萎缩，表现为浓缩功能障碍、无菌性脓尿或少量蛋白尿。2550%病人出现肾乳头塌陷，伴血尿、腰痛。最近报道了一例环氧化酶2抑制剂塞来考昔导致的肾乳头坏死。这类患者在服用环氧化酶2抑制剂之前，都有较长时间的NSAID服用史，而在服用环氧化酶2抑制剂几个月后，肾乳头的坏死就越来越明显。这种损伤通常不可逆，肾功能衰竭逐渐进展。泌尿生殖系

9、的移行细胞癌和肾细胞癌也与止痛药的长期使用有关。活检发现，随着慢性纤维化，小动脉闭塞和肾小管塌陷导致长期接受钙调磷蛋白磷酸酶抑制剂治疗患者发生典型的慢性间质性纤维化，尽管实施了定期监控。最显著的活组织检查来源于移植排斥者。其确切的病理学机制尚不了解，但内皮素释放的提高，氧化亚氮的下降，转化生长因子的提高发挥了作用。动物实验表明醛固酮介导的肾损伤与环孢素相关。当使用肾上腺皮质激素醛固酮时，会产生较小的病理变化（如小动脉病和肾小管间质纤维化）以及记录到转化生长因子、胶原蛋白-1、纤连蛋白信使RNA水平的下降。目前尚未确定的是醛固酮对人类环孢素相关的肾脏病原学改变起到怎样的作用。双向型精神障碍患者和

10、/或抑郁症患者对锂的长期使用可导致间质性纤维化和肾源性尿崩症。肾组织活检显示肾皮质和髓质囊肿或膨胀（主要是远端肾小管和集合管）、局灶性节段性肾小球硬化和球样硬化、慢性间质性肾病。肾小球足细胞足突消失的迹象暗示了直接的肾小球毒性。血清肌酐超过2.5mg/dl(221.0umol/l)提示了肾功能向终末期肾病的进展。锂也降低了抗利尿激素的敏感性，使集合管水通道-2和水通道-3、肾小管上皮钠离子通道失去调节。锂还扰乱内髓表达尿素运载体UT-A1 和UT-B，结果使尿液浓缩功能下降、尿钠增多、多尿。拟肾毒性甲氧苄氨嘧啶和西咪替丁竞争性抑制肾小管分泌肌酐，能通过增加血肌酐造成拟肾功能衰竭。然而，这种血肌酐的增加并非与任何临床所见的肾功能衰竭或尿沉渣的异常都相关。类固醇激素和四环素与高分解代谢相关，造成血尿素氮的升高对血清肌酐不成比例的影响。药物影响了血清肌酐的实验室测定，如维生素C，头孢西丁，头孢菌素，氟胞嘧啶，左旋多巴和甲基多巴，在没有发现其他临床的因素时，被认为是造成血肌酐升高的原因。药物相关性的血清肌酐升高通常是有限的，而且比较稳定。停药后血清肌酐能回到基线值。总结药物性