浅论化疗在非小细胞肺癌综合治疗中的研究进展

1、浅论化疗在非小细胞肺癌综合治疗中的研究进展         【关键词】  化疗 肺肿瘤 癌 非小细胞肺 药物疗法 联合非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的恶性肿瘤之一，因癌细胞具有异质性，单一的治疗手段，都无法取得令人满意效果，而合理的综合治疗是提高NSCLC治疗效果的最合理方法。 因新抗癌药物开发应用及治疗模式改进，近年来化疗与手术、放疗组合的综合治疗成为治疗NSCLC的研究热门，其中辅助化疗和同步放化疗取得了较大进展。笔者综述1  辅助化疗   辅助化疗是指NSCLC根治

2、术后或放疗后进行的化疗，其目的是杀灭手术或放疗范围外的微小转移灶。1995年一个荟萃分析比较了19651991年所有关于手术与手术后加化疗的研究，结果以铂类为基础化疗总危险比为0.87(P=0.08)，病死率降低13%，转换成5年绝对生存优势为5%。尽管这个研究之后化疗并没有成为术后的标准治疗，但是开启了以铂类为基础化疗研究的先河。The International Adjuvant Lung Cancer Trial(IALT)随机研究a期1867例NSCLC患者，采用术后以铂类为基础化疗34个周期与单纯手术治疗比较，结果5年生存率为44.5%和40.4%，无病生存率差异有显着性(P0.03

3、)1。这是第一个证明术后化疗具有延长生存期作用的前瞻性研究。自IALT研究发表后，先后有3个以铂类为基础随机研究术后化疗的作用，结果均证实术后化疗具有提高生存率的优势。The National Cancer Institute of Canada JBR. 研究了b期的NSCLC，化疗方案为顺铂加长春瑞宾，化疗组5年绝对生存优势15%，总的生存期和无复发生存期均得到提高2。Cancer and Leukemia Group B Protocol 9633随机研究b期NSCLC术后化疗与单纯手术的比较，化疗方案为顺铂加长春瑞宾，结果总的4年生存率为12%，病死率由26%降低到15%3。最近Adj

4、uvant Navelbine International Trialist Association(ANITA)研究了术后辅助顺铂加长春瑞宾治疗ba期NSCLC，结果生存优势明显提高(51.2%比42.6%)，所有这些研究均提示术后辅助化疗可提高生存优势4。2  新辅助化疗     新辅助化疗是指手术前或放疗前使用的化疗，与手术或放疗联合其机制和疗效有差异，新辅助化疗与手术联合有提高生存期倾向。2.1  手术与新辅助化疗  术前辅助化疗理论上具有一定的优势，包括消灭微小转移灶，使原不能手术的局限性癌症病灶缩小，肿瘤缩小后利于手术。法

5、国Depierre报道了新辅助治疗的临床研究，结果总的生存优势没有改变，但是无病生存期改善和远处转移危险降低。The Bimodality Lung Oncology Team进行了期临床试验，结果证实了卡铂联合泰素的可行性，之后Southwest Oncology Group 9900进行了期临床实验，随机分术前化疗组和单手术治疗组，很遗憾，此研究由于新辅助化疗组具有优势遇到伦理问题而停止5。罗丹等6对文献进行Meta分析结果倾向新辅助化疗后手术治疗方案较直接手术方案能提高NSCLC患者长期生存率，具有显着性意义，但不能因此定论新辅助化疗能提高NSCLC患者的长期生存率，有必要在今后的研究中

6、开展以包含第3代化疗药的联合化疗方案作为新辅助化疗的高质量的随机对照试验。2.2  放疗与新辅助化疗  在放疗前化疗其优点有：无放疗副反应的干扰，有利于化疗药物在瘤体内分布及发挥作用；在放射治疗前即起到瘤体减荷作用，有利于提高放射治疗的敏感性；有利于阻断放射治疗期内发生远处转移的可能。1995年，Marino等应用Meta分析方法，对14项发表的a和b期NSCLC患者行新辅助化疗与单纯放疗的随机临床试验共1 887例患者进行分析，结果表明，应用含铂方案进行新辅助化疗，与单纯放疗比较，1年和2年病死率分别下降24%和30%。但是3年和5年的总生存率差异无显着性7。由于新辅助化

7、疗模式远期效果尚不令人满意，此后的临床研究转向同期化放疗。3  同步化放疗   同步化放疗即放疗同时并用化疗，研究已进行了20余年，其优点：化疗药物直接作用于肿瘤干细胞起到灭瘤作用；化疗药物令肿瘤细胞同步化，增加放疗敏感性；化疗药物干扰肿瘤细胞受辐射线照射后的亚致死性损伤修复；化疗药物可阻断远处转移的发生。最早的研究由于担心患者对全剂量化疗和放疗联合的承受能力，应用了减量的化疗，即化疗药物对放疗的增敏研究，只有一项临床试验结果表明生存受益。应用标准剂量进行同步化放疗研究的最早随机对照临床试验由Furuse于1999年发表，截至2006年有6项相似研究的发表，多认为

8、同步化放疗有较好疗效，生存率提高8 。美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)完成的一项期临床试验(RTOG9410试验)9，将入组的610例无法手术的第期NSCLC患者随机分组后分别给予了同步化放疗(进一步分组为常规放疗或超分割放疗)或序贯化放疗，同步治疗比序贯治疗有更好的生存率，同步化放疗患者的4年总生存率为21%，明显高于接受序贯治疗者的12%(P=0.02)，同时34级非血液性毒性更高。Zatloukal等10进行了一项期临床试验，共有102例a/b期患者随机接受同步或序贯放化疗，同步组的中位生存期(16.6个月 vs 12.9个月，P=0.023)和疾病进展时间(11.9个月 vs 8.5

9、个月，P=0.024)更长，但毒副反应增加：34级粒细胞减少(53% vs 19%，P=0.009)，恶心、呕吐发生率(39% vs 15%，P=0.044)。一项包含了14个随机研究2393例患者的Meta分析11显示：同步化放疗与序贯放化疗相比2年死亡风险减少了14%，与单独放疗相比减少了7%。这些临床试验支持了同步放疗联合系统化疗有更长的生存期，主要的毒副反应是食管炎。对于局部晚期NSCLC的治疗取得了两个共识，即联合放化疗优于单纯放疗，同步化放疗优于序贯放化疗。由于标准方案的同步化放疗毒副作用较高，因此化疗方案没有形成标准模式，学者们在努力寻求毒性更低的方案，最近有几个临床试验分别采用

10、了不同的化疗方案，主要是分剂量给药的同步化放疗治疗方案，分述Furuse等12使用了MVP方案（DDP 80mg/m2 d1、d29，VDS 3mg/m2、d8、d29及d36，MMC 8mg/m2  d1、d29），放疗于化疗后第2天开始，进行28Gy后，停10天，重复。Curran等13应用了PV方案DDP 100mg/m2  d1、d29，VBL 5mg/（m2·W），5周。放疗剂量60Gy。结果同步化放疗的无复发生存率和总生存率高于单纯放疗，与标准方案的同步化放疗相比，降低了药物的峰浓度，疗效没有变化，但毒副作用有下降趋势。   原发性

11、肺癌中的70%80%为NSCLC，不可手术的局部晚期NSCLC(a/b期)约占45%，同步化放疗已成为不可切除的局部晚期NSCLC的标准治疗，以铂类为基础的化疗与同步胸腔放疗使局部晚期NSCLC患者5年生存率接近15%，但局部复发及远处转移仍是治疗失败的主要原因14。4  序贯化放疗   序贯化放疗是指放疗期间或放疗先后采用两种以上化疗方式的治疗，包括新辅助化疗加同步化放疗，同步化放疗加辅助化疗，新辅助化疗加同步化放疗加辅助化疗。因为从肿瘤内科学角度分析，同步化放疗过程中患者所接受的化疗作为全身治疗，治疗强度显然不足，所以有学者进行了在同步化放疗基础上加新辅助化疗

12、或辅助化疗的研究。4.1  新辅助化疗加同步化放疗  Patel等15的期临床试验显示总生存率令人鼓舞，患者接受碳铂(AUC5.5) 加长春瑞宾(25mg/m2)新辅助化疗2个周期后，同步化疗拓扑替康(0.5mg/m2)，放疗行加速超分割(2次/d，2Gy/次，5d/周)，累积放疗剂量60Gy。37例患者中35例患者可评价，有效率达71%(14% CR，57% PR)，17%SD，中位生存期18个月，中位复发时间12.2个月，1、2、3年生存时间分别为62%、41%、33%，5年生存率达21%，血液毒性明显，34级中性粒细胞减少、贫血、血小板下降分别达77%、49%、6%，

13、没有严重的食管炎发生。            亦有不少结果为阴性的报告，Huber等16应用了TC方案（TAX 200 mg/m2 CBP AUC 6，每3周1次），新辅助化疗2周期后同步化放疗，化疗方案改为单药TAX 60 mg/m2 每周1次，放疗60Gy。Zatloukal等17应用NP方案（DDP 80mg/m2 d1，NVB 25 mg/m2），新辅助化疗2周期后同步化放疗，NVB改为12.5mg/m2  d1、d8、d15，28天1周期，放疗60Gy。Scagliotti等

14、18应用DC方案（DOC 85 mg/m2 d1，DDP 40mg/m2，d1、d2，每21天1周期），新辅助化疗2周期后同步化放疗，化疗方案改为：DOC 20mg/m2每周1次，共6周。放疗2Gy/天，每周5天；总剂量60 Gy。很遗憾，这3个新辅助化疗方案均没有表现出提高生存率的优势。4.2  同步化放疗加辅助化疗  SWOG(S9054)19进行的期临床试验b期患者全量顺铂加依托泊苷与同步胸腔放疗61Gy，结束后予多西紫杉醇辅助化疗，共有83例患者，65例患者能进行巩固化疗，中位生存期达26个月，1、2、3年生存率分别为76%、54%、37%，较既往SWOG S901

15、9试验生存期明显更高(中位生存期15个月，1、2、3年生存率分别为58%、34%、17% )，在巩固化疗中出现的主要毒副反应是骨髓抑制，4级中性粒细胞减少达57%。   但是，Fournel等20采用了PE方案化疗DDP 20 mg/（m2·d）及VP16 50mg/（m2·d），d1d5，d29d33。放疗2Gy/d，每周5天；总剂量60Gy，第1天开始同步放疗，放疗结束后应用NP方案巩固化疗2周期，患者的受益分析结果都令人失望，同步化放疗加辅助化疗组1年、2年、3年生存的绝对受益率低于单纯同步化放疗组。5  结语   综

16、上所述，辅助化疗和同步放化疗可提高生存率，但疗效仍不理想，其主要原因是化疗药物的毒性限制药物使用和肿瘤细胞耐药。低毒性的分子靶向治疗是近年来肿瘤学界的研究热门，在晚期NSCLC的治疗中也显示一定的作用，相信靶向药物与放疗联合在NSCLC的综合治疗中会有诱人的前景。【参考文献】  1 The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group.Cisplatin based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cel

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