执业医师妇产科第五章遗传咨询

1、第五章遗传咨询、遗传筛查与产前诊断提高人ILl素质，实行优生优育是我国一项重要国策。要达到这一目的，须从三个方面采取措施，即防止出生缺陷的发生、避免出生缺陷儿的出生，与新生儿筛查和治疗。本章涉及到前两项措施的主要内容。第一节遗传咨询遗传咨询（genetic counselling）是由从事医学遗传的专业人员或咨询医师，对咨询者就其提出的家庭中遗传性疾病的发病原因、遗传方式、诊断、预后、复发风险率、防治等问题予以解答，并就咨询者提出的婚育问题提出建议和具体指导供参考。遗传咨询是预防遗传性疾病的个重要环节。（一）遗传咨询的意义遗传疾病已成为人类常见病、多发病。病情严重者可导致终生残废，给患者带来痛

2、苦，给家庭、国家造成沉重的精神负担和经济负担。遗传咨询是在遗传学、细胞遗传学、分子生物学、分子遗传学迅猛发展的基础上，与临床医学紧密结合产生的，其目的是及时确定遗传性疾病患者和携带者，并对其生育患病后代的发生风险率进行预测，商讨应该采取的预防措施，从而减少遗传病儿出生，降低遗传性疾病发生率，提高人群遗传素质和人口质量。（二）遗传咨询的对象夫妇双方或家系成员患有某些遗传病或先天畸形者，曾生育过遗传病患儿或先天畸形儿的夫妇；不明原因智力低下的父母；不明原因的反复流产或有死胎、死产等情况的夫妇；孕期接触不良环境因素以及患有某些慢性病的孕妇；常规检查或常见遗传病筛查发现异常者；其他需要咨询者，婚后多年

3、不育的夫妇及35岁以上的高龄孕妇。（三）遗传咨询的步骤1.明确诊断首先应通过其家系调查、家谱分析、临床表现和实验室检查，如皮纹检查，染色体检查，生化检查及基因诊断等方法，明确是否有遗传性疾病。要确认为遗传性疾病，必须正确认识遗传性疾病与先天性疾病、家族性疾病的区别和关系。遗传性疾病是指个体生殖细胞或受精卵的遗传物质存在致病性改变所引起的疾病，具有垂直传递和终生性特征。先天性疾病或称先天缺陷是指个体出生后即表现出来的疾病，如先天梅毒是先天性疾病而不是遗传性疾病，伴有形态结构异常则称先天畸形。家族性疾病是指表现出家族聚集现象的疾病，即在一个家庭中有两个以上成员患相同疾病。要依靠收集详细的病史资料，

4、了解夫妻双方三代直系血亲相关疾病状况。若咨询者为近亲结婚，对其遗传性疾病的影响应作出正确估计。根据临床表现进行系统的体格检查和实验室检查来明确诊断。2.确定遗传方式，预测子代再现风险预测遗传性疾病患者子代再发风险率，可以根据遗传性疾病类型和遗传方式作出估计。至于宫内胚胎或胎儿接触致畸因素，则应根据致畸原的毒性、接触方式、剂量、持续时间以及胎龄等因素，综合分析其对胚胎、胎儿的影响作出判定。人类遗传性疾病可分为3大类：单基因遗传病：包括常染色体遗传病和x连锁遗传病；多基因遗传病；染色体病。按风险程度分为一般风险率、轻度和高度风险率3种。（1）单基因遗传病预期风险率的推算：常染色体显性遗传病：夫妻一

5、方患病，子女预期风险率为12.未发病的子女，其后代通常不发病。常染色体隐性遗传病：夫妻为携带者表型正常，生育过患儿，再生育子女预期风险率均为l4.夫妻一方患病，另一方正常，且非近亲结婚，其子女一般不发病，但均为致病基因携带者。若另一方正常，为近亲结婚，其子女的发病率明显增多。X连锁显性遗传病：夫为患者，妻正常，其女儿均发病，儿子均正常。妻为患者。医学教育网搜集整理夫正常，其子女各有l2发病。预期风险率女儿高于儿子，但女儿症状较轻。x连锁隐性遗传病：妻为携带者，夫正常，其儿子预期风险率为12.夫为患者，其儿子通常不发病，女儿为携带者。妻为患者，夫正常，其儿子均发病，女儿均为携带者。（2）多基因遗

6、传病发生风险率的推算：在多基因遗传病中，易患性受遗传基因和环境因素的双重影响，约40先天畸形是由多基因和环境因素相互作用引起。家庭中患多基因遗传病的患者越多，病情越严重，其子代再发风险越高。对再发风险的估计比较复杂，一般根据该病的群体发病率、遗传度、亲缘关系、亲属中已发病人数及病变严重程度来估算再发风险度。（3）染色体病预期风险率的推算：染色体病绝大多数由亲代的生殖细胞染色体畸变引起，极少部分由父母一方染色体平衡易位携带者引起，此时的再发风险率应依照患者及其父母的核型分析来判断。举例：患儿为21一三体综合征，核型为47，Xx+21，若双亲核型正常，则为新发生的畸变，常与母亲年龄关系密切。（4）

7、近亲结婚对遗传性疾病影响：近亲结婚是指夫妇有共同祖先，有血缘关系，故有共同的特定基因，包括致病基因。近亲结婚增加夫妻双方将相同的有害隐性基因传给下一代的几率。当一方是某种致病基因的携带者时，另一方很可能也是携带者，婚后所生的子女中常染色体隐性遗传病发生率将会明显升高。四）遗传咨询类别及对策遗传咨询常分为婚前咨询、产前咨询和一般遗传咨询。1.婚前咨询婚前医学检查：通过询问病史、家系调查、家谱分析，再借助全面的医学检查，确诊遗传缺陷，并根据其传播规律，推算出影响下一代患病的风险度，提出对结婚、生育的具体指导意见，从而减少甚至可以避免遗传病儿的出生。婚前医学检查常常是防止遗传性疾病延续的第一关。婚前

8、咨询涉及的内容是婚前医学检查，发现男女一方或双方以及家属中有遗传性疾病，回答能否结婚、能否生育等具体问题。发现影响婚育的先天畸形或遗传性疾病时，按暂缓结婚、可以结婚但禁止生育、限制生育、不能结婚4类情况掌握标准。（1）暂缓结婚：可以矫正的生殖器畸形，在矫正之前暂缓结婚，畸形矫正后再结婚。（2）可以结婚，但禁止生育：男女一方患严重的常染色体显性遗传病，如强直性肌营养不良、先天性成骨发育不全等，目前尚无有效的治疗方法。子女发病几率高，且产前不能作诊断；男女双方均患严重的相同的常染色体隐性遗传病，如男女均患白化病，若致病基因相同，其子女发病概率几乎是l00；男女一方患严重的多基因遗传病，如精神分裂症

9、、躁狂抑郁型精神病、原发性癫痫等，又属于该病的高发家系，后代再现风险率高。（3）限制生育：对于产前能够作出准确诊断或植人前诊断的遗传病可在获确诊报告后对健康胎儿作选择性生育。对产前不能作出诊断的x连锁隐性遗传可在作出性别诊断后，选择性生育。（4）不能结婚：直系血亲和三代以内旁系血亲；男女双方均患有相同的遗传性疾病，或男女双方家系中患相同的遗传性疾病；严重智力低下者，常有各种畸形，生活不能自理，男女双方均患病无法承担家庭义务及养育子女，其子女智力低下概率也大，故不能结婚。2.产前咨询遗传咨询的主要问题有：夫妻一方或家属曾有遗传病儿或先天畸形儿，下一代患病几率有多大，能否预测出；已生育过患儿再生育

10、是否仍为患儿；妊娠期间，尤其是妊娠前3个月接触过放射线、化学物质、服用过药物或感染过风疹病毒、弓形虫等生物有害因素。会不会导致胎儿畸形。3.一般遗传咨询主要咨询的内容为：夫妻一方有遗传病家族史，该病能否累及本人及其子女；生育过畸形儿是否为遗传性疾病，能否影响下一代；夫妻多年不孕或习惯性流产，希望获得生育指导；夫妻一方已确诊为遗传病，询问治疗方法及效果；夫妻方接受放射线、化学物质，有害生物因素影响，会不会影响第二代等。（五）遗传咨询的注意事项1.对咨询者应做到"亲坷、畅言、守密"，要有同情心、责任心，要热情，取得咨询者及其家属的信任与合作，使其能够主动详尽地提供一切可能提供的

11、病症和家系资料，方可使诊断和再发风险率的估计能更加接近实际。2.谈话时语言及解答问题要实事求是，避免使用带有刺激性语言来形容患者特征，或损伤咨询者的自尊；应鼓励患者树立信心，积极防治遗传性疾病。3.按照遗传病类型和遗传方式估计再发风险率，只能表示下一代发病几率。对于下个孩子是否发病，咨询医师不能够也不应该作出肯定或否定的保证。应该科学地说明婚育与优生优育的道理，与咨询者坦率地交换意见。4.为保证咨询质量，应建立个案记录，以便查找，有利于咨询者再次咨询时参考。第二节遗传筛查遗传筛查（genetic screen）包括对成年人、胎儿及新生儿遗传性疾病三部分，对胎儿的遗传筛查又称产前筛查（prena

12、tal screen），为本节主要内容。产前遗传筛查是检出子代具有患遗传性疾病风险陛增加的个体或夫妇，或对发病率高、严重遗传性疾病（如先天愚型），先天畸形（神经管畸形等）采用简便、可行、无创检查方法进行产前筛查。筛查出可疑者再进一步确诊，是预防遗传性疾病发生的重要步骤。目的是减少缺陷儿的出生，提高人口素质。产前筛查是减少缺陷儿出生，提高人Vl素质的一个重要方面。理论上讲，要防止缺陷胎儿出生，须对每一位孕妇所孕育的胎儿作遗传病或先天畸形的产前诊断。但这样需要投入大量人力、物力和财力，即使这样，也会是事倍功半。所以要在总体上减少缺陷儿出生比例，通常采用经济、简便、无创伤及安全的生化检测进行产前筛查

13、，达到事半功倍的效果。遗传筛查方案应符合以下标准：被筛查疾病在被筛查人群中应有较高的发病率并严重影响键康。筛查出后，有治疗或预防的方法；筛查方法应是非创伤性的、容易实施、且价格便宜；筛查方法应统一，易于推广。易于为被筛查者接受，被筛查者应自愿参与，做到知情选择，并为被筛查者提供全部有关医学信息和咨询服务。虽然筛查方法简单、方便、易行，但也存在一定的敏感性与特异性问题。要被筛查者充分理解筛查中的假阳性与假阴性，以及它们之间的内在联系。产前筛查病种的选择除了要符合以上条件外，一般还应具备能在妊娠早、中期发现，并可提供处理方案的条件。如延迟发现会给孕妇、家庭，社会造成巨大痛苦和负担。唐氏综合征（又称

14、先天愚型，为21号染色体三体）占整个新生儿染色体病的90，是产前筛查重点。唐氏综合征患儿的出生率随孕妇年龄的增加迅速上升。30岁时，出生率为1，大于35岁上升至6o，i>40岁可达16o以上。所以一般对35岁以上孕妇都建议作羊水染色体分析。然而由于大多数妇女怀孕都在35岁以下，真正35岁以上的妇女分娩唐氏综合征患儿只占总数的20。故对3j岁以下孕妇采用筛查的方法能达到尽可能减少病儿出生的目的。需强调筛查不等于确诊，可出现假阳性和假阴性，对高危孕妇最后确诊还需作羊水穿刺行羊水中胎儿细胞染色体检查。孕中期唐氏综合征产前筛查技术通常采用三联法，即甲胎蛋白（AFP）、人绒毛膜促性腺激素（HCG）

15、与游离雌三醇（uE3）的检测。根据孕妇血清中这三种物质的异常升高或降低，结合孕妇的年龄、体重与孕周等情况，分析得出胎儿患唐氏综合征风险度。孕早期唐氏综合征筛查采用检测血清妊娠相关蛋白A.结合B型超声检查孕lo周+4天到13周+6天之间检测胎儿颈部皮肤透明带与检测血清游离p-HCG，可以达到80以上的筛查效率。孕1 114周B型超声检测胎儿鼻骨是否缺如有助于提高其效率。B型超声检查在胎儿畸形产前筛查中有重要作用，故被广泛用于严重肢体畸形等的产前筛查和诊断。高分辨超声波图像可进一步提供胎儿解剖学信息。第三节产前诊断产前诊断（prenatal diagnosis）又称宫内诊断（intrauterin

16、e diagnosis）或出生前诊断（an tenatal diagnosis），是指在胎儿出生之前应用各种先进的检测手段，如影像学、生物化学、细胞遗传学及分子生物学等技术，了解胎儿在宫内的发育状况（例如观察胎儿有无体表畸形，分析胎儿染色体核型有无异常），检测胎儿细胞的生化项目和基因等，对先天性和遗传性疾病作出诊断，为胎儿宫内治疗（手术、药物、基因治疗等）及选择性流产创造条件。（一）产前诊断的对象1.35岁以上的高龄孕妇因卵细胞减数分裂时染色体不分离机会增加，胎儿染色体畸变率增高，例如唐氏综合征发生率可明显升高。2.生育过染色体异常儿的孕妇再生染色体异常儿（如21、18、13三体综合征）的机会

17、比正常孕妇高l0倍。3.夫妇一方有染色体平衡易位者其子代发生染色体畸变率增大。4.生育过无脑儿、脑积水、脊柱裂、唇裂、腭裂、先天性心脏病儿者其子代再发生几率增高。5.性连锁隐性遗传病基因携带者其男胎有l2发病，女胎有l2携带者，可做胎儿性别预测。6.夫妇一方有先天性代谢疾病，或已生育过病儿的孕妇。7.在妊娠早期接受较大剂量化学毒剂、辐射或严重病毒感染的孕妇。8.有遗传性家族史或近亲婚配史的孕妇。9.原因不明的流产、死产、畸胎和有新生儿死亡史的孕妇。10.本次妊娠羊水过多、疑有畸胎的孕妇。（二）产前诊断常用方法可根据医疗条件、选择性应用以下方法。1.胎儿外形观察利用B型超声、x线检查、胎儿镜、磁

18、共振等观察胎儿体表畸形。2.染色体核型分析利用羊水、绒毛细胞和胎儿血细胞培养，检测染色体疾病。3.基因检测利用DNA分子杂交、限制性内切酶、聚合酶链反应（PCR）技术检测DNA. 4.摹因产物检测利用羊水、羊水细胞、绒毛细胞或血液，进行蛋白质、酶和代谢产物检测，检测胎儿神经管缺陷、先天性代谢疾病等。医学教育网搜集整理（三）产前诊断疾病l|染色体病包括数目异常和结构异常引起的疾病。常染色体数目异常较多见，常表现为某对常染色体多一条额外的染色体。称三体。以21三体综合征、18一三体综合征和13一三体综合征多见。常染色体结构异常以缺失、重复、倒位、易位较常见。性染色体数目异常，常见有先天性卵巢发育不

19、全症（45，x），出生后表现为智力低下、发育障碍、多发畸形等。患染色体病的胎儿可死于宫内、多次反复流产等。早期自然流产中染色体异常约占一半，而新生儿中仅占0.5。2.性连锁遗传病以x连锁隐性遗传病居多，如红绿色盲、血友病等。致病基因在X染色体上，携带致病基因的男性发病。携带致病基因的女性为携带者，生育的男孩可能一半是病人，一半为健康者；生育的女孩外表虽均正常，但可能有一半为携带者，故判断为男胎后，可考虑人工流产终止妊娠。患性连锁性遗传病的男性与正常女性婚配，生育的男孩不会患病，生育的女孩均为携带者。3.先天性代谢缺陷病多为常染色体隐性遗传病。因基因突变导致某种酶缺失，引起代谢抑制、代谢中间产物

20、累积而出现临床表现。除极少数疾病在早期用饮食控制法（如苯丙酮尿症）、药物治疗（如肝豆状核变性）外，至今尚无有效治疗方法，故开展先天性代谢缺陷病的产前诊断极为重要。4.非染色体性先天畸形特点是胎儿有明显的结构改变，如神经管缺陷，即在孕期因某些原因引起神经管不闭合所致畸形。（四J染色体病的产前诊断染色体病的产前诊断主要依靠细胞遗传学方法。近年分子细胞遗传学的进展及荧光原位杂交等技术均具有诊断准确、快速的优点。1.羊水细胞制备染色体羊膜穿刺抽出羊水细胞，培养912日后行染色体核型分析，或用荧光原位杂交技术针对某号待检染色体分析，也可获得结果。2.绒毛细胞制备染色体培养法可靠，需714日获得结果。应注

21、意避免母体细胞及其他细胞污染。3.胎儿血细胞培养制备染色体经腹穿刺胎儿脐带取血，培养4872小时后制片，此法能校正羊水细胞、绒毛细胞培养出现的假嵌合体，结果准确可靠。f五）性连锁遗传病的产前诊断性连锁遗传病如不能对疾病本身进行诊断，需确定胎儿性别，以便决定取舍。利用羊水细胞鉴定胎儿性别的正确率尚不能达到100。常用方法有染色体分析、Y染色体特异性探针进行原位杂交，或Y染色体特异性DNA序列的PCR扩增。（六J先天性代谢缺陷病的产前诊断由于基因突变导致某种酶或结构蛋白的缺失，引起代谢过程受阻，代谢中间产物积累出现症状。测定培养的羊水细胞或绒毛细胞特异酶活性是产前诊断的经典方法。但有些先天性代谢缺

22、陷病的酶缺陷并不在羊水细胞和绒毛细胞中表达，不能用此技术行产前诊断。可利用分子生物学技术在DNA分子水平上对待测的基因进行分析，对有关的先天性代谢缺陷病做出诊断。常用的产前基因诊断技术有：快速DNA斑点杂交法、限制性内切酶酶谱分析、寡核苷酸探针杂交法、DNA限制性片段长度多态性分析、PCR等。f七）非染色体性先天畸形先天畸形的发生原因多种多样，包括一些单基因遗传病、多基因遗传病、染色体病，或胎儿受外界环境影响（如药物、射线、酒精、病原微生物等）所致。对于染色体病和一些单基因遗传病，可针对性的对其遗传病因进行产前诊断。对于多基因遗传病与外界致畸因素导致的畸形，可根据该类疾病可能存在着躯干或肢体畸

23、形的共同特点，采用医学影像学作为主要产前诊断手段，包括：B型超声波、多普勒超声波、三维超声波图像、磁共振等。这些产前诊断方法具有分辨率高、诊断方便、无创等优点，可对体表、消化道、泌尿生殖系统、骨骼系统、神经系统、呼吸系统、心脏、主动脉等畸形；胎盘功能、脐血管状态，胎儿大小、胎儿重量、胎儿水肿、胎儿体重等进行诊断或判断。胎儿镜虽然是有创性产前诊断手段，但它能直接观察胎儿体表的畸形，还能采集胎儿的皮肤、肌肉或血液标本作生化、病理或分子遗传学检查，以及胎儿宫内治疗等，故也为临床采用。另外，母血中和羊水中的生化检测也是一个常用的产前诊断方法，如羊水中乙酰胆碱酯酶异常升高有助于开放性神经管缺陷的诊断等。

24、（八）植入前诊断植入前诊断（preimplantation genetic diagnosis，PGD）是伴随试管婴儿技术发展起来的对人胚细胞进行遗传学诊断的技术。（参见本教材第二十七章"不孕症与辅助生殖技术"）（九从母血中分离胎儿细胞进行产前诊断怀孕后，很少量的胎儿细胞可经过胎盘进入母亲血液中。该技术利用流式细胞仪、磁性细胞分离、宫颈口冲洗等技术，从母亲血循环中分离并富集胎儿细胞，然后进行遗传学诊断。目前该项技术还处于临床前研究阶段。第四节孕期用药孕妇在妊娠期间可能因为并发各种疾病而使用药物。由于妊娠期是一个特殊的生理时期，在孕妇体内，药物会出现药代动力学和药效的变化；药

25、物也可能通过胎盘屏障，对胚胎造成不良影响。（一）药物代谢在孕妇体内的变化妊娠期间，孕妇体内雌、孕激素水平大幅度增加，使肠蠕动减弱，药物在消化道内停留时间延长。有些药物在解毒时，葡萄糖醛酸药物结合能力被抑制，而导致药物在体内蓄积增加。雌激素水平的增加，胆汁在肝脏淤积，也可使药物在肝脏的廓清速度下降。妊娠期间一般肾脏过滤率会有所增加，使药物经肾脏的排出加快。但如果发生妊娠并发症导致肾功能受损，药物排出会受到影响。另外，妊娠期血容量的增加会使有些药物在血中浓度下降；血容量增加也会使白蛋白浓度降低，同一些药物的结合量也减少，使血中游离药物浓度相对增加。（二）药物对胎儿的影响妊娠期间，药物可以通过影响母体的内