氯沙坦对心力衰竭患者血浆内皮素

1、    氯沙坦对心力衰竭患者血浆内皮素【关键词】  氯沙坦    【摘要】  目的  了解心力衰竭患者血浆内皮素-1（ET-1）、血管紧张素（Ang）和降钙素基因相关肽（CGRP）的变化，并观察氯沙坦对其的影响。方法  测定40例健康者（正常对照组）和90例心力衰竭患者血浆ET-1、Ang和CGRP浓度，随后90例心力衰竭患者被随机分成常规治疗组和氯沙坦组（常规治疗+氯沙坦50mg每日1次），每组45例。治疗14天后复测血浆ET-1、Ang和CGRP浓度，同时应用彩色多普勒超声显像仪测

2、量正常对照组和心力衰竭患者治疗前后的左心室射血分数（LVEF）。结果  与正常对照组相比较，心力衰竭患者血浆ET-1、Ang明显升高（P0.01），ET-1和Ang与LVEF呈负相关（r=-0.71，r=-0.62，P0.01），ET-1和Ang呈正相关（r=0.69，P0.01）。治疗14天后，氯沙坦组血浆ET-1明显下降（P0.01），CGRP显著升高（P0.01），LVEF得到改善（P0.05）。而常规治疗组无明显变化（P0.05）。结论  心力衰竭患者血浆ET-1、Ang浓度明显升高，且与LVEF呈负相关，血浆CGRP显著下降。氯沙坦具有降低ET-1，升高CGRP并

3、改善LVEF的作用。【关键词】  心力衰竭；内皮素-1；降钙基因相关肽；血管紧张素；氯沙坦The effect of losartan on plasma endothelin-1 and calcitonin gene-related peptide levels in patients with chronic heart failure【Abstract】  Objective  To examine the levels of plasma endothelin-1 (ET-1),angiotensin (Ang) and calcitonin gene-

4、related peptide (CGRP) levels,and study the effect of losartan on the above parameters in patients with chronic heart failure(CHF).Methods  Plasma levels of ET-1,Ang and CGRP were detected in 40 normal controls and 90 patients with CHF.Ninty patients with CHF were randomized into receive losart

5、an 50mg in addition to conventional therapy,or only conventional therapy for 14 days.Plasma ET-1,Ang and CGRP were detected at baseline and 14 days after treatment.Left ventricular ejection fractions (LVEF) were measured before and after 14 days of treatment.Results  Compared with normal contro

6、ls,CHF patients had increased in levels of plasma ET-1 and Ang (P0.01),plasma CGRP had decreased (P0.01).LVEF was significantly negatively correlated with the levels of ET-1 (r=-0.71，P0.01)，and Ang (r=-0.62,P0.01),ET-1 positively correlated Ang (r=0.69,P0.01).Administration of losartan was associate

7、d with the decreasing of the levels of plasma ET-1 and increasing the levels of CGR (P0.01).LVEF increastd after 14 days of treatment by losartan (P0.05).No significant changes were found on conventional therapy (P0.05).Conclusion  The levels of plasma ET-1,Ang and CGRP are abnormal in CHF pati

8、ents.ET-1 and Ang were negatively correlated with LVEF.Losartan can modulate the levels of ET-1 and CGRP or improve LVEF in CHF patients.【Key words】  heart failure;endothelin-1;calcitonin gene-related peptid;angiotensin;losartan    心力衰竭（心衰）患者由于血管内皮功能障碍而存在血管舒张功能受损，使基础血管张力升高，这与体内血浆

9、内皮素-1（ET-1）升高有关1。研究表明，具有收缩血管功能的ET-1和舒张血管功能的降钙素基因相关肽（CGRP）对维持正常的血管张力有重要的作用2，本研究的目的在于观察心衰患者血浆ET-1和CGRP的变化以及氯沙坦对其的影响。1  资料与方法1.1  研究对象  选取2004年1月2005年10月在我院心内科住院的心衰患者90例，按纽约心脏病协会（NYHA）心功能划分标准分为心功能级组30例，男12例，女18例，年龄（57.22±11.63）岁，其中冠心病14例，扩张型心肌病7例，高血压性心脏病9例。心功能级组30例，男11例，女19例，年龄（56.8

10、1±11.49）岁，其中冠心病13例，扩张型心肌病10例，高血压性心脏病7例。心功能级组30例，男17例，女13例，年龄（57.69±12.21）岁，其中冠心病15例，扩张型心肌病9例，高血压性心脏病6例。同时从我院体检中心选取正常健康者40例作为正常对照组，男19例，女21例，年龄（55.43±11.70）岁。心衰患者在第1次采血后按随机、单盲的方法分成两个组，每组45例，常规治疗组（冠心病16例，扩张型心肌病14例，高血压性心脏病15例）及氯沙坦组（常规治疗+氯沙坦50mg每日1次，冠心病20例，扩张型心肌病13例，高血压性心脏病12例）。常规治疗可给予洋地黄

11、、利尿剂和血管扩张剂。两组患者在年龄、临床生化指标、左心室射血分数（LVEF）及左心室舒张内径方面差异均无显著性。心衰患者在第1次采血前1周均未使用血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素-1型受体拮抗剂。合并有急性或慢性感染性疾病、肝肾疾病、糖尿病、结缔组织病、结核或最近有急性心肌梗死病史以及在使用激素的患者均剔除。1.2  标本的收集和测定方法  所有血液标本均在治疗前1天和治疗14天后采集。受试者在静息和空腹状态下取外周静脉血4ml。静脉采血后置抗凝试管立即4000转/min离心10min，分离血浆置-70冰箱保存待测ET-1、Ang和CGRP浓度，心衰患者在治疗14天后复

12、测ET-1、Ang和CGRP浓度，血浆ET-1、Ang和CGRP的测定采用放射免疫法，试剂盒由深圳晶美生物技术公司提供，板间及板内变异系数10%。LVEF的测定采用美国HP-5000型彩色超声显像仪和3.5MHz探头，所有受试者的LVEF均由同一技师盲法测定。1.3  统计学方法  所有收据均输入SPSS 11.0版统计软件进行统计分析，计量数据均采用均数±标准差（x±s）表示。组间比较采用单因素方差齐性分析，在此基础上进行两样本t检验，成组多个样本均数两两比较采用q检验，同组前后比较采用配对t检验。ET-1、Ang、LVEF的关系采用直线相关分析。P0

13、.05为统计学差异具有显著性。2  结果2.1  正常对照组与心衰患者血浆ET-1、Ang、CGRP和LVEF的比较  与正常对照组相比较，心衰患者血浆ET-1和Ang浓度明显升高（P0.01），血浆CGRP浓度显著下降（P0.01），且随心衰程度加重，而变化显著（P0.01），见表1。表1  正常对照组与心衰组ET-1、Ang、CGRP和LVEF比较   注：与正常对照组比较，*P0.01；与心功能级组比较，P0.01，与心功能级组比较，+P0.012.2  心衰患者治疗前后ET-1、Ang、CGRP和LVEF的变化

14、60; 氯沙坦治疗后ET-1明显下降，CGRP显著升高（P0.01），LVEF得到改善（P0.05），而常规治疗组则无变化（P0.05）。见表2。表2  两组治疗前后ET-1、Ang、CGRP和LVEF的比较   注：与治疗前比较，*P0.01；与治疗前比较，+P0.05；与治疗前相比较，P0.052.3  直线相关分析显示结果  心衰患者治疗前ET-1、Ang与LVEF呈显著负相关，相关系数r分别为-0.71，-0.62，P0.01，血浆ET-1、Ang呈显著正相关，r为0.69，P0.01。3  讨论心衰患者的临床特征是血管收缩功

15、能增强和运动后血管扩张功能减弱，这与体内血管内皮所衍生的ET-1生成增多致血管收缩增强相关，ET-1是目前已知体内活性最强的血管收缩因子，心衰患者基础血管张力增强主要是由这种血浆活性多肽水平增高所致3。而CGRP则是体内活性最强的血管舒张因子，对ET-1起着拮抗作用，二者对维持正常的血管张力有着重要的作用4。本研究结果表明与正常对照组相比较，心衰患者血浆ET-1、Ang浓度均明显升高，CGRP浓度显著下降，且随心衰程度加重而有显著变化，这与国外文献报道相一致4，5，表明ET-1与CGRP之间的不平衡，引起心衰患者血管张力增高而加重心脏前后负荷，进一步损害心功能。当心衰发生和发展时，机体交感神经

16、和肾素-血管紧张素系统激活，Ang生成明显增多，Ang与血浆内皮功能失调密切相关，能够刺激血管内皮细胞衍生ET-1释放，引起血管张力升高6，7。CGRP是降钙素基因产物在合成过程中所产生的一种含有37个氨基酸残基的多肽，广泛存在于中枢神经系统、心脏和血管组织中。具有拮抗内皮素，对抗交感神经兴奋和肾素血管紧张素系统激活所致的收缩血管作用8。已有研究证实，Ang不仅能刺激血管内皮生成ET-1，同时还能抑制机体CGRP的释放9。目前认为CGRP的舒张血管作用是作用于血管内皮细胞上的受体，通过环磷酸腺苷途径增强细胞内钙离子的浓度，上调一氧化氮合成酶的活性产生一氧化氮而发挥扩张血管的作用10，11。由于

17、血管张力是血管收缩因子和舒张因子作用的结果，因此通过降低已增高的基础血管张力，使基础血管收缩力和舒张力之间的不平衡得到纠正是改善心衰患者心功能的方法。氯沙坦是一种具有口服活性的非肽类的血管紧张素-1型受体拮抗剂，其药理作用是在受体水平阻断Ang的生物活性12，在本研究中，心衰患者血浆ET-1、Ang浓度明显升高，且与LVEF呈负相关。血浆CGRP浓度明显下降。ET-1与Ang呈显著正相关。氯沙坦能降低心衰患者血浆ET-1浓度，升高CGRP浓度，并提高心衰患者LVEF，这与国外文献报道相一致5，8，11，13，14，其机制可能是氯沙坦从受体水平阻断了Ang活性，改善血管内皮功能，减少了ET-1的

18、生成，同时促进了CGRP的释放。本研究结果表明，ET-1和CGRP参与了心力衰竭的发生和发展，氯沙坦通过降低ET-1的生成，促进CGRP的释放，对心衰患者血管张力产生有利的影响而改善心衰患者的心功能，其临床疗效和治疗机制有待于进一步研究。【参考文献】1  Denzil, Moraes MB, MRCPI, et al. Secondary pulmonary hypertension in chronic heare failure. The role of the endothelium in pathophysiology and management. Circulation,

19、2000,102:1718-1723.2  Keith IM. The role of endogenous lung neuropeptid regulation of the pulmonary circulation. Physiol Res,2000,49(5):519-537.3  Berger R,Stanek B, Hulsmawn M, et al. Effects of endothelin a receoptor blockade on endothelial function in patienes with chronic heart failure

20、. Circulation,2001,103:981-968.4  Hurairah H, Ferro A. The role of the endothelium in the control of vascular function. Int J clin pract,2004,59:251-253.5  Shen YT, Pittman TJ, Buie PS, et al. Functional role of alpha-Calcitonin gene-related peptide in the regulation of the cardiovascular

21、system. J Pharmacol EXP,2001,298:556-558.6  Roig E, Perez villa F, Morales M, et al. Clinical implications of increased plasma angiotensin despite ACE inhititor therapy in poatients with congestive heart failure. Eur Heart J,2000,21:53-57.7  Hlubocka Z, Umnerova V, Hellers, et al. Is mild

22、essential hypertension without obvious organ complications and rish factors associated with increased levels of circulating markers of endothelial dysfunction, effect of ACE inhibitor therapy. Vnitrlek,2002,48:718-723.8  Xu-Ping Qin, Feng Ye, Duan-Fang Liao, et al. Involvement of caleitonin gen

23、e-related peptide in the deporessor effects of losartan and perindopril in rat. Eur Journal of Pharmacology,2003,464:63-67.9  KawasaKi H. Regulation of vascular function by perivascular calcitonin gent-related peptide containing nerves Jpn. J Pharmacol,2002,88:39-43.10  Russo G, Leopold JA. LoscalZOJ. Vasoactive substances:nitr