抗高血压药物的使用及研究进展

1、抗高血压药物的使用及研究进展高血压(hypertensive 是一种以动脉血压持续升高为主要表现的慢性疾病, 常引起心、 脑、 肾等重要器官的病变并出现相应的后果。 按照世界卫生组织 (Who建议使用的血压标准是:凡正常成人收缩压应小于或等于 140 mmHg(18.6 kPa, 舒 张 压 小 于 或 等 于 90 mmHg(12 kPa 。 如 果 成 人 收 缩 压 大 于 或 等 于 160 mmHg(21.3 kPa,舒张压大于或等于 95 mmHg(12.6 kPa为高血压;血压值在上 述两者之间亦即收缩压在 141-159 mmHg(18.9-21.2kPa之间,舒张压在 91-

2、94 mmHg(12.1-12.5 kPa之间,为临界高血压。诊断高血压时,必须多次测量血压, 至少有连续两次舒张期血压的平均值在 90 mmHg(12.0 kPa或以上才能确诊为高 血压。仅一次血压升高者尚不能确诊,但需随访观察 1。高血压是最常见的心血管疾病,严重影响人的生活质量,因此降低高血压, 控制并发症的发生率,提高生命质量,有很重要的临床意义 2。目前来说,用于 降压的药物主要有以下五类,即利尿剂、受体阻滞剂、钙通道阻滞剂(CCB 、 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI 、血管紧张素受体拮抗剂(ARB 等。这 五类药物在降压效果上没有本质差别,但每类药物在作用 机制、副作用、适用 范

3、围以及对心脑血管病的发病率等影响方面则有明显的区别。利用优势互补原 则,临床上经常使用联合用药来治疗高血压 3。随着对高血压发病机制研究的不断深入, 在高血压病因学、 病理生理学和治 疗学等方面都取得了令人瞩目的成就。 在合理使用传统的几大类抗高血压药物的 基础上,研究人员针对各个血压调节系统或环节开发的更为理想的抗高血压药, 试用于临床或处在积极的临床前研究,取得了一定成效 4。理想的抗高血压药应 具有以下特点:能有效降压而不产生耐受;不良反应少;不增加 ( 甚至能 改善 心血管病的危险因素; 能逆转靶器官的损害; 可改善患者的生活质 量;服用方便;价格便宜。随着对高血压发病机制研究的不断深

4、入,基因技 术的不断发展, 将会有更多更好的新型抗高血压药物问世。 目前正在研究和处于 开发之中的新一代药物有:肾素抑制剂, T 型钙通道阻滞剂, 内皮素受体拮抗药, 咪唑啉受体激动药,基因治疗等。1 常用抗高血压药物使用及存在的副作用1.1 利尿剂(Diuretics 噻嗪类利尿剂被世界卫生组织列为一线降压药。 由于其价格低廉、 降压效果 肯定, 常单独应用于治疗轻、 中度高血压, 或与其他药物合用于中、 重度高血压。 使用小剂量的噻嗪类利尿剂, 不仅降压效果明显, 还可以预防冠心病、 心肌梗死, 减少原发性心跳停搏的危险, 降低心血管疾病的发病率和死亡率。 另外小剂量利 尿剂对血糖影响小,

5、 不良反应少, 适合老年高血压患者。 但长期使用大剂量利尿剂则会导致一些不良反应,如电解质紊乱、血脂改变、糖耐量降低等,影响了患 者的生活质量, 因此小剂量利尿剂更适合治疗轻 、 中度高血压 。 其不仅有较好 的降压疗效,还可以减少高血压患者的并发症。从药物经济学成本 -效益角度分 析,利尿剂也比其他药物价格低廉,但痛风患者禁用 , 糖尿病和高脂血症患者慎 用, 因大量使用此类药物可发生低血钾、 糖耐量降低和心律失常等不良反应。 非 噻嗪类利尿药, 如吲达帕胺和托拉塞米除有与氢氯噻嗪相似的降压作用外, 尚有 一定的抗钙作用, 是一种新型强长效降压药。 尤其适用于高血压伴血糖、 血脂代 谢异常及

6、左心室肥厚的轻中度高血压患者, 而且对血糖、 血脂、 血钾和尿酸的影 响很小,是氢氯噻嗪较好的替代药。1.2 -受体阻滞剂 ( -Receptor Blockers该类药物的发现和临床应用,是 20世纪药理学和药物治疗学上重大进展的 里程碑之一。其降压机制是抑制交感神经,降低心肌收缩力,减少心输出量,增 加左室射血分数, 改善心率变异性, 增加心力衰竭患者的运动耐量。 该类药物可 分为三代, 第一代受体选择性差, 以普萘洛尔为代表。 普萘洛尔是第一个用于临 床的 受体阻滞剂。第二代具选择性 1 受体阻滞作用,以氨酰心安,美多心安 为代表。第三代兼有 1 受体阻滞、 2 受体兴奋和钙拮抗作用,如

7、拉贝洛尔, 地来洛尔,塞利洛尔,卡维地尔。临床治疗高血压通常使用 1 受体阻滞剂阿替 洛尔。 2 受体阻滞剂会增加胰岛素抵抗,掩盖低血糖,并易引起心动过缓,对 生活质量有一些影响,临床使用时应加以注意。1.3 钙通道阻断剂 ( Ca2+ Channel Blockers , CCBCCB 主要通过扩张小动脉 , 降低外周血管阻力来达到降压目的。在降压同 时 , 并不影响其他重要器官如心 、 脑 、 肾的血流量 , 尼莫地平尚能选择性 扩张脑动脉及冠状动脉 , 增加脑部及冠状动脉的血流量 。对脂质 、 糖代谢无 影响 , 适用于合并高脂血症和糖尿病的患者 。 因其在肝脏代谢 , 故肾功能不全 者

8、可使用 。1.4 血管紧张素转换酶抑制剂 ( Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors , ACEIACEI 已应用于临床 20 余年,多个大规模临床试验证实能有效的降低血 压 ,联合利尿剂效果更佳。治疗心力衰竭已成为首选。对急性心肌梗死,能降 低病死率和防治心室重构、 心室扩大, 已成为冠心病二级预防的重要治疗方案之 一 。其能降低肾小球内压对肾脏有保护作用,尤其对糖尿病肾病已证明其能降 低蛋白尿和延缓肾功能衰退的发生和发展,适用于老年高血压患者和糖尿病患 者 。 常 用 药 物 有 卡 托 普 利 ( Captopril 、 依 那 普 利 ( En

9、alapril 及 西 拉 普 利 ( Cilazapril。特别值得一提的是,该类药物不影响生活质量 (日常工作、消化、睡眠、 性功能等 , 一般每天 1片即可维持良好的降压作用。 -受体阻滞剂会 增 加胰岛素抵抗,掩盖低血糖,并易引起心动过缓,对生活质量有一些影响。常见 副作用有疲劳、肢体冰凉以及诱发支气管哮喘。1.5 血管紧张素受体阻滞剂 ( Angiotensin Receptor Blockers, ARB经美国 FDA 批准用来治疗高血压的 ARB 有氯沙坦 ( losartan、 依普罗沙 坦 ( eprosartan、坎地沙坦 ( candesartan等。研究显示,血管紧张素

10、受体拮抗 剂具有肯定的抗高血压作用 , 对降低舒张压和收缩压均有良好的效果。 阻断 Ang 对心肌细胞的增殖作用, 有效预防和逆转高血压所致的左心室肥厚。 降低左心室 的充盈压和后负荷,同 ACEI 一样可以改善充血性心力衰竭。对肾脏无副作用, 有效肾血流量、 肾血管阻力等均无明显改变。 长期应用耐受性好, 副作用有偏头 痛、头晕、乏力等,但无持续性干咳和体位性低血压等不良反应。2 联合用药高血压发病机制较复杂, 单用一种药物治疗的有效率相对较低, 虽然加大剂 量可提高疗效, 同时增加不良反应的发生率。 一种更合理的治疗是在一类药物的 基础上加用另一类药物进行联合用药,通过不同的互补作用降低血

11、压 5。同时联 合用药必须掌握原则, 合理用药。 对采用低剂量单药治疗效果不满意的患者, 可 采用 2种或多种作用机制不同的抗高血压药联合治疗。事实上, 2级以上高血压 为达到目标血压常需联合治疗。主要缘于:(1一种抗高血压药往往只针对一 种发病机制进行调整,单药治疗有效率仅为 40%60%; (2联合治疗可使作 用协同和互补,增强降压效果; (3抵消彼此的不良反应;(4利于重要器官 的保护;(5降低各药剂量;(6方便服用,提高用药依从性。3 抗高血压新药研究进展3.1 肾素抑制药肾素是一种蛋白水解酶, 血管紧张肽原是它的唯一底物。 因此, 抑制肾素的 活性可使 RAAS 的限速过程受阻,导致

12、体内 Ang 、 Ang 及醛甾酮含量下降, 进而引起血管舒张, 水钠排出量增加, 血压下降。 肾素抑制药作为降血压药效应 类似于或优于 ACEI 和 AT1 受体阻滞药,因为它阻断的是 RAAS 的起始环节。 肽类肾素拮抗剂如雷米克林(remikiren ,依那克林(enalkiren 属第一代肾素 抑制剂,具有生物利用度低,口服有首过效应,易为蛋白酶水解等缺点,临床应 用价值低。近来开发的选择性高、口服有效的非肽类肾素抑制药,如阿利克林 (aliskiren 等,在动物实验中对肾素的抑制相平行,且克服了肽类肾素抑制药 口服无效或生物利用度低、 消除快的缺点。 这一类肾素抑制剂有可能成为治疗

13、高 血压的理想药物 6。3.2 T-型钙通道阻滞剂平滑肌细胞膜上的钙通道存在 L -型与 T-型两种亚型。过去临床使用的钙拮 抗剂均是阻滞 L -型通道。由于以前缺乏特异性的 T- 型钙通道阻滞剂作为研究 工具,目前对 T-型钙通道的生理功能尚不完全明了。 T-型钙通道存在于心脏起 搏细胞, 与心脏及血管的生长与重塑密切相关。 扩张冠脉而缓解心绞痛, 无负性 肌力作用,无反射性心动过速,并能减慢心率,副作用小。尤其适用于高血压合 并冠心病和心衰患者。选择性 T-通道阻滞剂米贝地尔 ( mibefradil ,对 T-通道的 作用是对 L-通道作用的 30100倍,由于米贝地尔能抑制蛋白激酶 C

14、( PKC , 阻断了细胞的增殖信号, 因而能强烈抑制血管重塑及平滑肌细胞增殖, 同时, 它 能阻断去甲肾上腺素及内皮素对血管的收缩作用, 一项米贝地尔与 ACEI 的对照 研究表明,米贝地尔在逆转左心室肥厚的保护肾功能方面略逊于依那普利 7。米 贝地尔的出现 , 不仅为高血压的治疗提供了一种新的武器 , 而且必将对 T-型钙 通道的生理功能的研究起着重大的推动作用。3.3咪唑啉受体激动药近年来研究发现, 脑内有能特异性识别咪唑啉类化合物的部位, 即咪唑啉受 体(IR ,其大体分为 I1 和 I2 两种亚型。咪唑啉 I1 结合点为对可乐定特别 敏感部位, I1 受体位于神经质膜,并与血压的中枢

15、调节有关, I2 结合点位于线 粒体外膜, 对于单胺氧化酶起调节作用。 咪唑啉受体发现, 为中枢抗高血压药物 开创了广阔研发前景。 利美尼定和莫索尼定是此类药物中主要药物, 具有明显中 枢调控血压作用,常见不良反应较少,并且它们对咪唑啉受体的选择性高于 2 肾上腺素受体,与 2 肾上腺素受体之间的残余亲和力较低,国外已开始使用莫 索尼定 ( moxonidine 和利美尼定 ( rilmenidine , 降压效果与可乐定相似,但副作 用明显减轻。 研究表明该类药物能有效抑制左心室肥厚, 逆转血管重塑, 抗心率 失常,防止肾硬化,对血脂无不良影响,停药后无反跳现象 8。这对药物中枢调 控血压起

16、到协同作用,同时又可避免中枢降压药的某些副作用的发生。3.4内皮素受体拮抗剂内皮素是体内一类作用非常强大的内源性血管收缩因子和压力肽, 能强烈缩 血管,使血压升高。因此,内皮素受体拮抗药(ETRA 作为血管舒张药能降低 高血压患者的血压,在临床上将有广泛的应用前景。波生坦(bosentan 是首个 可口服的非肽类、 非选择性 ETA/ETB 受体阻滞药。 临床研究显示, 波生坦能降 低高血压患者的血压,同时不引起反射性心动过速或影响神经内分泌系统的活 性;波生坦也可提高肺动脉高压患者的运动耐力,改善其血流动力学异常,明 显降低肺血管阻力。 目前已有多种 ET-1 受体阻滞药问世, 有些具有受体

17、亚型选 择性,如 ETA 受体选择性阻断药塞塔生坦(sitaxsentan 、 BQ-123、 ETB 受体 阻滞药 BQ-788;作用于 ETA 与 ETB 受体的阻滞药恩拉生坦(nrasentan 等。其中有些有望成为高血压和充血性心力衰竭的治疗药物。 由于内皮素的强烈血管 作用效应,能收缩血管,升高血压,此外可加强中枢及外周交感神经活性,也可 刺激肾素、醛固酮等的分泌,因此内皮素受体拮抗剂在临床上将有广泛的作用, 现在已有各种 ET 受体拮抗剂出现 9。 总之, 内皮素受体拮抗剂在心血管领域尤 其是高血压的治疗中显示良好前景。3.5 基因治疗人类基因组计划的完成和后基因组计划的实施为高血

18、压的治疗提供了新思 路,高血压是一种多基因遗传性疾病,具有家族聚集倾向 , 是一些基因结构及表 达异常的结果,因此高血压基因治疗的研究是目前高血压治疗研究的热点 。高 血压基因治疗包括正义 ( 基因转移 和反义 ( 基因抑制 两种方式。正义和反义 基因治疗高血压所积累的大量实验资料充分说明基因治疗不但可以持续稳定降 低血压, 而且还可能从根本上控制高血压发生和控制高血压的家族遗传倾向, 这 是目前所有高血压治疗药物力所难及的 10。动物实验所取得的理想效果暗示着 高血压基因治疗的临床研究已为时不远。 但高血压基因治疗也面临着一些亟待解 决的问题, ( 1 理想靶基因的选择性 ( 2 基因转运系

19、统需进一步明确 。在解决 这些问题后,相信高血压的基因治疗会有光明的前景。4 小结与讨论高血压严重危害人们的身体健康, 随着高血压发病率的逐年上升, 关于高血 压治疗药物与治疗方法的研究也越来越多, 在高血压病的治疗中, 应坚持 “个体 化”的用药原则。原发性高血压因复杂,每个人对药物的反应性、适应性和耐受 能力也各不相同, 再加上临床上常用的各种降压药的药理各有特点, 因此, 对于 每个患者的治疗要区别对待,即用药的“个体化”。选用抗高血压药时应根据患 者年龄, 高血压程度分级和危险度分层及用药后的反应等全面权衡选择药物或进 行联合用药。除了常用的药物外,目前正研发出新一代降压药物如肾素抑制

20、剂 : 如雷米克林; T -型钙通道阻滞剂;如米贝地尔,其与 CCB 有相似的降压作用、 但其优点是毒副作用小, 无心率快和心肌收缩力减弱的作用。 此外, 中枢抗高血 压药物如咪唑啉受体激动药, 内皮素受体拮抗药、 等药物亦正处在研发之中。 相 信伴随高血压降压药物不断涌现以及基因治疗的发展, 高血压一定会得到良好的 控制, 也使高血压或高血压合并靶器官受损的患者一定会得到更大的受益, 在原 有抗高血压药的基础上, 近年来又出现几大类作用于新靶点的药物, 这些药物的 发现使抗高血压药物逐渐由单纯降低血压向防治高血压并发症转变, 为逆转患者 的器官损伤、改善患者的生活质量和减轻患者及社会的负担提供了可能。参考文献： 1 中国高血压防治指南S.卫生部,2009. 2 王连玲 , 张艳玲 . 抗高血压药合理使用原则 J, 现代中西医结合杂志 ,2010 ， 19( 8 : 10351037. 3 张爱珺. 抗高血压药物的分类, 不良反应及合理使用J. 北方药学, 2011, 8(8: 27-28. 4 郭胜才, 冯友根. 抗高血压药物