心力衰竭患者中洋地黄类药物的应用

1、    心力衰竭患者中洋地黄类药物的应用                  作者：李喜元，丛海霞，王学东 【关键词】  ACEI抑制    以ACEI抑制剂和受体阻滞剂为标志，近年来心力衰竭（heart failure，HF）的治疗发生了根本性转变，由以前的针对血流动力学变化进行治疗转变为针对神经内分泌激活机制进行干预。但对有症状的HF患者而言，洋

2、地黄和利尿剂仍是改善症状、缓解循环充血的一线药物。2001年ACC/AHA建议，对于所有HF临床患者（NYHA心功能级）和左心室收缩功能不全患者，除非合并使用洋地黄类药物的禁忌证，均可接受洋地黄治疗1。本文复习近年来的文献资料，对洋地黄（地高辛）在HF患者中的应用进行简要综述如下。1  洋地黄类药物的药理作用1.1  变力效应  即正性肌力作用。这在人和动物单乳头肌的心脏以及正常的心脏均可见到。且存在于心脏的左、右心房和左、右心室。不管是正常心脏还是罹患冠心病的心脏，正性肌力作用均可使心室功能曲线向左上偏移，导致左心室舒张末期压力、左心室舒张末期和收缩末期容积减少

3、，左心室射血分数(left ventricle ejection fraction，LVEF)因而增加2。1.2  变时效应  对于慢性HF患者，地高辛可以减慢心室率，增加左心室舒张期充盈时间，即变时效应。在窦性心律患者，变时效应的机制是由于地高辛使心肌收缩能力增强，HF得到改善；同时交感神经激活被抵消。而在合并心房颤动的HF患者，变时效应的机制则源于地高辛导致的副交感神经张力增加。就获得良好的变时效应而言，地高辛和卡维地洛联合优于地高辛或卡维地洛单独使用3。1.3  外周血管  正常个体给予毒毛旋花苷G（哇巴因），可以出现动脉和静脉血管收缩，此种效应可

4、长达30min。而当缓慢给予地高辛1520min后，该血管收缩效应消失。Mason 和Braunwald最早的研究表明，HF时不同种类的强心苷类药物，其效应各不相同4。洋地黄类药物能够减轻血管阻力，扩张静脉，降低中心静脉压和心率，增加血流。这种作用是洋地黄所致心输出量增加、压力反射敏感性增强、交感性血管收缩减轻的结果。1.4  冠脉循环  静脉注射地高辛，对冠脉循环具有扩张作用。在冠状动脉严重狭窄的患者，血管收缩可以引起短暂性心肌缺血发作。此种血管收缩可被缓慢静脉注射地高辛15min后消除。1.5  压力反射  洋地黄可使HF患者钝化的压力反射机制恢复4

5、。在血流动力学效应未产生之前，洋地黄即可首先使交感神经活性出现快速、显著的减弱，称之为神经内分泌和血流动力学效应分离。1.6  神经激素  多项研究表明，在HF患者应用洋地黄治疗能够减少血浆去甲肾上腺素水平，并且降低血清醛固酮和血浆肾素活性2。1.7  利尿作用  对存在液体潴留的HF患者，地高辛具有利尿效应。可能的机制有2：（1）血管扩张和增加的CO改善了肾脏的血流动力学；(2)抑制肾小管对Na+的重吸收，同时抑制肾小管的Na+-K+-ATP酶活性以及浓缩和稀释功能；（3）增加心房利钠肽的分泌。2  洋地黄在HF患者中应用的一些临床试验既往的

6、文献曾经回顾了16项小规模的随机试验和8项非随机研究，借以评估地高辛在HF患者中的有益效应。结果表明，地高辛可以减轻HF患者的症状，改善HF评分，增加运动耐量和峰值氧耗量（Vo2），改善静息和运动状况下的血流动力学状态，增加静息和运动状况下的LVEF，减慢心室率，以及其他的有益效应等。2.1  PROVED 和 RADIANCE试验  PROVED（randomized study assessing the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to moderate chronic congestive h

7、eart failure:results of the PROVED trial）为前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照多中心试验，旨在验证地高辛在轻至重度慢性充血性HF患者中的有效性5。结果表明，地高辛联合利尿剂与安慰剂联合利尿剂相比，前者HF恶化的发生率、因HF住院率、BUN和肌酐水平更低；LVEF和运动耐量更高。研究者因而得出结论，地高辛联合使用利尿剂，在伴窦性心律的轻至重度HF患者非常有效。有关地高辛应用于HF的另一项试验RADIANCE研究（withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with

8、 angiotensin-converting-enzyme inhibitors）亦为随机安慰剂对照试验6，旨在分析对于接受标准治疗（地高辛、ACEI抑制剂、利尿剂），LVEF0.35的NYHA心功能级HF患者，中断地高辛治疗后的危险性。研究共纳入178例符合上述条件的患者，随机分为地高辛组（85例）和安慰剂组（93例），治疗12周。结果表明，中断地高辛治疗后，HF恶化的发生率显著升高（RR 5.9，95%CI 2.117.2），LVEF下降（P=0.001），生活质量和运动耐量明显降低（P=0.04）。提示对于同时接受地高辛、ACEI抑制剂和利尿剂治疗的HF患者，中断地高辛将使该部分患者心

9、室收缩功能恶化的风险大幅增加，间接证实了地高辛在HF患者中的有效性。对PROVED 和RADIANCE研究的进一步分析表明，稳定的HF患者应用地高辛治疗每年可节约医疗费用4亿6百万美元7。接受地高辛治疗的患者踏车次数不变，而不服用地高辛的患者踏车次数明显减少（P0.0001）。多因素回归分析提示，在调整了LVEF、心胸比、年龄、HF积分和使用ACEI抑制剂等多个因素后，持续接受地高辛治疗的3个亚组中，患者因HF恶化导致死亡的危险均显著降低。安慰剂组HF恶化的发生率为30%，而服用地高辛的3个亚组分别为6%、9%和12%。血清地高辛的浓度水平与LVEF变化、踏车次数以及HF恶化无关。2.2

10、60; DIG试验  DIG试验（the effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure,the digitalis investigation group）是有关洋地黄应用最大的随机、安慰剂对照临床试验，旨在评估地高辛长期服用对HF患者死亡率和病死率的影响。主试验中共纳入6800例LVEF0.45的HF患者，随机分为地高辛组和安慰剂组，前者接受地高辛、利尿剂（81%）和ACEI(94%)治疗，后者接受安慰剂、利尿剂（82%）和ACEI（95%）治疗，地高辛平均剂量为0.25 mg

11、/d，平均随访时间37个月8。结果发现，地高辛不减少总死亡率，但可明显减少总住院率和因HF恶化而导致的住院率（P0.001）；此外，因HF恶化所致的死亡率亦有减少的趋势（P=0.06）。提示长期小剂量服用地高辛对HF患者的死亡影响为中性。副试验中，988例LVEF0.45的HF患者被随机分为地高辛组和安慰剂组9。结果表明，地高辛组因HF恶化死亡或住院的发生率更低（RR 0.82，95%CI 0.631.07），这与主试验的研究发现有一致之处。3  HF患者洋地黄应用的一些问题3.1  毒性问题  DIG试验中，怀疑地高辛中毒者在地高辛组为11.9%，安慰剂组为7.

12、9%。两组因怀疑地高辛中毒而住院的比例分别为2.0%和0.9%。在地高辛组，血清地高辛浓度2ng/L者占2%，位于 1.52.0ng/L之间者占5%10。随机服用地高辛1个月，血清地高辛浓度2ng/L者在男性占2.3%，女性占3.4%。当地高辛浓度为1.7ng/L时，地高辛诱发的心律失常发生率达10%，而当地高辛浓度为2.5ng/L时，这一比例可高达50%。由此可见，地高辛的毒性作用随血清地高辛的浓度增加而增加。DIG主试验中，地高辛毒性可能是女性过多死亡和非HF患者死亡的主要原因之一。3.2  LVEF正常的HF患者洋地黄的应用  对于LVEF正常（0.50）的HF患者，

13、目前并无证据证实洋地黄治疗无益。如前所述，洋地黄可使正常心脏和罹患冠心病心脏的心肌收缩性增强，心室功能曲线向左上偏移，左心室舒张末期和收缩末期容积减少。而且DIG副试验的研究结果表明，地高辛应用于LVEF0.45的HF患者，同样可使因HF恶化住院或死亡的发生率减少，提示对于该部分患者，应用洋地黄治疗可能还是有益的。总之，LVEF正常的HF患者，是否适合应用洋地黄来进行治疗尚需更多的研究来证实。3.3  洋地黄和受体阻滞剂、ACEI、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、醛固酮拮抗剂之间的关系  在受体阻滞剂治疗HF的随机试验中，同时接受洋地黄治疗者达53%67%，利尿剂治疗者达9

14、0%99%，ACEI抑制剂或ACEI抑制剂/ARB治疗者达96%。而在有关ACEI治疗HF的随机试验中，同时接受洋地黄治疗者达66%92%（合适剂量），利尿剂治疗者达95%100%。评价醛固酮拮抗剂(安体舒通)治疗HF的临床试验虽然不多，但同时接受地高辛、利尿剂、ACEI/ARB和受体阻滞剂的比例分别达到了75%、100%、95%、11%。并且RALES试验的亚组分析结果表明11，HF患者服用安体舒通而不服用地高辛或ACEI类药物，其获益无统计学意义。此外在一些小规模的利尿剂治疗HF的临床试验中，若仅服用ACEI，28.6%的患者在833天病情出现恶化，肺水肿和气喘状况加重12。以上研究提示，

15、在以ACEI和受体阻滞剂治疗HF为主线的今天，地高辛和利尿剂在HF中的治疗地位仍不容忽视。ACEI提高HF患者生存率的效应在联合应用洋地黄和利尿剂的基础上获得；受体阻滞剂改善HF患者生存率的效应在联合应用洋地黄、利尿剂和ACEI的基础上获得；安体舒通改善HF患者生存率的效应亦在联合应用洋地黄、利尿剂和ACEI的基础上获得。HF的治疗具有综合性，评价某种药物的治疗效果时应考虑到同时应用的其他药物的作用。4  结论洋地黄是临床上用于治疗左心室收缩功能不全的一线药物之一。对于稳定的HF患者，除洋地黄外，同时联合使用利尿剂、ACEI和受体阻滞剂（比索洛尔、美托洛尔控释片和卡维地洛）是较为合适

16、的治疗方案。一般情况下很少需要静脉使用地高辛。但如果需要，地高辛可在2030min内缓慢静脉注射。理想的血清地高辛浓度为0.71.1ng/L，几乎没有必要超过1.3ng/L。对于大多数患者，地高辛的口服起始剂量为0.25mg/d，预计5天末可以达到稳定的血药浓度。地高辛的清除主要通过肾脏。因此对于老年患者、女性和那些已知或怀疑有肾功能不全的患者，应用地高辛时要极其小心，地高辛的起始剂量可为0.125mg隔日1次。血清地高辛浓度要重复监测直至稳定在合适的范围，其浓度通常在最后口服剂量至少6h之后才可进行测定。【参考文献】1  Hunt SA, Baker DW, Clin MH, et

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