执业医师外科学器官移植

1、第二十三章器官移植第一节概 述（一）器官移植发展概况 器官移植（organ transplantation）是20世纪医学发展中最引人瞩目的成果之一，在21世纪必将得到更大的发展和更广泛的应用。经过半个世纪的临床实践，器官移植现在已经成为治疗各种器官衰竭的有效手段。l954年，Murray等在同卵孪生兄弟之间进行同种肾移植并获成功，成为器官移植临床应用的一个里程碑。由于Murray对器官移植的伟大贡献，他与对骨髓移植做出突出贡献的Thomas共同获得了1990年诺贝尔医学奖。此后一随着对免疫排斥反应机制的不断深入研究、各种免疫抑制剂的开发和应用、长期血液透析的广泛开展，以及人类白细胞组织相容性

2、抗原定型用于供者和受者的选择，肾移植从非同卵孪生间、活体亲属之间，直到应用无关的尸体肾，都获得成功。在肾移植获得成功的基础上激发了开展其它器官移植的兴趣，相继开展了原位肝移植（Starzl，1963）和肺移植（Hardy，1963）、胰肾联合移植（Kelly等，l966）、原位心脏移植（Barnard，1967）、心肺联合移植（Cooley，1968）和小肠移植（Detterlin9，1968）。在早期阶段，虽然有部分受者移植物获得长期存活，但总的效果并不令人满意。直到20世纪70年代末80年代初，由于新型免疫抑制剂环孢素A的问世，特别是与器官移植相关的一些学科，如免疫学、外科学、药理学、病理

3、学和分子生物学等学科的进展，推动了器官移植的全面发展。到了20世纪90年代，各种不同类型的器官移植取得了巨大成绩。据不完全统计，截止到2003年底全世界已有百万余人次接受了各种不同类型的器官移植，而且仍以每年56万人的速度在增加，r移植的效果也不断提高，移植后病人大部分恢复了健康，提高了生活质量，甚至恢复了工作能力。我国器官移植始于20世纪60年代，70年代末逐渐开展起来，80年代形成一定规模，到了90年代已能开展国外主要施行的各种不同类型的器官移植，近年全国每年约有7千余人接受各种器官移植，累积已达5万余例。在少数移植中心，某些器官的移植效果已经达到或接近国际先进水平。 .器官移植虽然得到飞

4、速发展，但仍有许多问题亟待在21世纪予以研究解决，如尽快解决供体器官严重短缺的问题；进一步开发更安全、更长效的器官保存液；研制特效、廉价和毒副作用小的新型免疫抑制剂；探索诱导临床免疫耐受的措施等。 （二）概念和分类移植术（transplantation）是指将某一个体有活力的细胞、组织或器官即移植物（graft）用手术或其它的方法移植到自体或另一个体（异体）的体表上或体内某一部位。移植术并不包括那些能用在体内或固定在体表，不含有人或动物的组织和细胞的物质，如应用假体、人工合成物质或人造器官。医|学教育网搜集整理供给移植物的个体称供者（donor），接受移植物的个体称受者（recipient）。

5、移植物的供者290 外科学和受者不属同一个体，称作异体移植术。供者和受者是同一个体称作自体移植术，自体移植物重新移植到原来的解剖位置，称作再植术，如断肢再植术。根据供者和受者在遗传基因的差异程度，异体移植术可分为三类：同质移植术（syngene- ic transplantation），即供者与受者虽非同一个体，但二者遗传基因型完全相同，受者接受来自同系（同基因）供者移植物后不发生排斥反应，如动物实验中纯种同系动物之间的移植，临床应用的同卵孪生之间的移植；同种移植术（allotransplantation），即供、受者属同一种属，但遗传基因不相同的个体间的移植，如不同个体的人与人、狗与狗之间的

6、移植；同种异体移植为临床最常见的移植类型，因供、受者遗传学上的差异，术后如不采用适当的免疫抑制措施，受者对同种移植物则不可避免地会发生排斥反应（rejection）；异种移植术（xenotransplantation），即不同种属（如猪与人）之间的移植，术后如不采用强而有效的免疫抑制措施，受者对异种移植物则不可避免地会发生强烈的异种排斥反应。根据移植物植入部位，移植术可分为：原位移植（orthotopic transplantation），即移植物植入到原来的解剖部位，移植前需将受者原来的器官切除，如原位心脏移植、原位肝移植；异位移植（heterotopic transplantation），

7、即移植物植入到另一个解剖位置，一般情况下，不必切除受者原来器官，如肾移植、胰腺移植一般是异位移植；旁原位移植（paratopic transplanta- tion），即将移植物植入到贴近受者同名器官的位置，不切除原来器官，如胰腺移植到紧贴受者胰腺的旁原位胰腺移植。 '根据不同的移植技术，移植术可分类为：吻合血管的移植术，即移植物从供者切取下来时血管已完全离断，移植时将移植物血管与受者的血管予以吻合，建立有效血液循环，移植物即刻恢复血供。临床上大部分器官移植如心脏移植、肝移植、肾移植、胰腺移植等都属此类。带蒂的移植术，即移植物与供者始终带有主要血管以及淋巴或神经的蒂相连，其余部分均已分

8、离，以便转移到其它需要的部位，移植过程中始终保持有效血供，移植物在移植的部位建立了新的血液循环后，再切断该蒂。这类移植都是自体移植如各种皮瓣移植。游离的移植术，即移植物移植时不进行血管吻合，移植后移植物血供的建立依靠周缘的受者组织产生新生血管并逐渐长人。游离皮片的皮肤移植即属此类。输注移植术，即将移植物制备成保存活力的细胞或组织悬液，通过各种途径输入或注射到受者体内，如输血、骨髓移植、胰岛细胞移植等。根据移植物来源不同分为胚胎、新生儿、成人、尸体及活体供者。活体又包括活体亲属（指有血缘关系如双亲与子女、兄弟姊妹之间）和非亲属（如配偶）。根据移植物性质分类为细胞、组织和器官移植。为了准确描述某种

9、移植术，往往综合使用上述分类，如原位尸体心脏同种移植、活体亲属同种异体肾移植、血管吻合的胎儿甲状旁腺异位移植。（三）器官移植的特点和主要问题器官移植最终要达到治疗目的，必须认识到：供受者选择的问题，术前首先必须进行供、受者特异匹配的选择，而且必须遵循不同移植术的不同免疫学和非免疫学的选择的基本原则和要求；器官保存的问题，从移植物切取前后直到移植手术完成，始终要确保移植物有足够的活力；移植技术和术式问题，移植物植入受者体内能获得充分的血液供应以及重建相关的结构，使其发挥所需的生理功能；维持移植物长期存活的问题，预防和控制移植物因免疫和非免疫因素导致的近期或远期丧失功能，使移植物在受者体内能长期存

10、活下来，并维持移植物正常功能，诱导特异性免疫耐受的问题，避免或减少免疫抑制剂的长期服用，从而减少药物的毒副作用和费用。上述主要问题迄今并未完全解决，还需不断地研究和改进。（陈实）第二十三章器官移植 29 1第二节移植免疫目前临床移植多属于同种异体间的移植，最大的障碍在于供受者之间的免疫排斥反应问题。免疫排斥反应的本质是受者针对供者特异性的免疫应答，具有获得性免疫反应的特征，如特异性与记忆性，包括T淋巴细胞介导的细胞免疫反应和抗体类物质介导的体液免疫反应。 |-（一）移植抗原（transplantation antigen） 导致同种异体免疫排斥反应的主要原因是供j；受者之间主要组织相容性抗原（

11、major histocompatibility antigen，MHC）的不同。另外，次要组织相容性抗原（minor histocompatibility antigen，mHC）、AB0血型抗原、组织特异性抗原等，在同种移植免疫反应中亦起着一定的作用。引起免疫应答的供者移植物抗原称为移植抗原。 ：主要组织相容性抗原：组织相容性是指不同个体问进行组织器官移植时，供者和受者双方相互接受的程度。编码最强移植抗原的基因座位即为主要组织相容性复合体（MHC），其编码的抗原即为主要组织相容性抗原。MHC主要表达在细胞膜表面，是引发同种移植排斥反应的最芷要的抗原。在人类，编码主要组织相容性抗原的MHC位

12、于6号染色体短臂，其产物为MHC分子，又称人类白细胞抗原（HLA），包括MHC.I类、类分子。 ' MHC-工类分子（HLA_A、B、C）表达于所有的有核细胞表面，而MHG类分子（HLA- DR、DQ、DP）通常只表达于专职抗原递呈细胞（profession antigen presenting cell，PAPC）：表面，如树突状细胞（dendritic cell，DC）、巨噬细胞（macrophage）及活化的8细胞和T细胞，也可表达于内皮细胞表面。MHC具有广泛的多态性，这就使得HLA分子能够结合无数的抗原肽，并引起同种移植免疫反应。 ；由于HL艮I、类分子抗原结合部位空间结构上

13、的差异，其结合的抗原类型也是不同的。HLA_1类分子通常结合细胞自身合成的抗原，即内源性抗原；HLAl类分子主要结烩外来抗原。HLA-1类分子主要将内源性抗原肽和病毒抗原递呈给CD8细胞毒性T细胞（CTL），而HLA-11类分子主要递呈外来抗原肽给CD4辅助性T细胞（Th）。 i；，（二）移植抗原的识别与递呈（antigen presentation） 与普通的免疫应答一样，移植排球反应的发生也包括了抗原递呈细胞对移植抗原的递呈和淋巴细胞对移植抗原的识别过程。移植抗原的递呈可分为直接递呈与间接递呈两类。直接递呈是指移植物内供者来源的抗原递呈细胞直接与受者淋巴细胞结合并相互作用，完成抗原递呈过程

14、。直接递呈是移植免疫反应所特有的，在排斥过程中起主要作用。由于受者体内具有针对供者MHC抗原受体的T细胞比例高达2左右，同一供者抗原递呈细胞可表达许多拷贝的MHC分子，每个分子又包含许多抗原决定簇，因此同种异体排斥反应均较普通的免疫应答强烈且难以控制。间接递呈则指由受者本身的抗原递呈细胞向受者淋巴细胞递呈移植抗原的过程，这一过程与普通的特异性免疫反应类似。主要是由于移植物上的抗原脱落，或移植物细胞游走至受者二级淋巴组织，被受者抗原递呈细胞捕获、吞噬，与自身MHC加工结合后递呈于细胞表面，再激活淋巴细胞，形成免疫应答。目前认为间接递呈与慢性排斥反应相关。医|学教育网搜集整理（三）免疫系统的激活与

15、效应 TCR与APC（antigen presentation cell）表面结合，再与MHC分子的抗原决定簇相互作用后，其表面IL-2R表达上调，同时通过T细胞的自分泌与旁分泌作用使IL-2分泌增加，促进激活的细胞进入分裂增殖阶段。此外，T细胞的激活过程尚需CD28：B7和CD40：CDl54等共刺激信号的协同作用，否则T细胞会进入无反应状态。抗原决定簇与TCR结合后，通过激活细胞内的磷脂酶C和蛋白激酶C等级联途径，最终导致一系列的早期激活基因的表达，如NFAT与c-fos基因等，使IL-2与IL-2R表达增加。 一Th细胞激活后，通过分泌细胞因子，不但促进自身进一步分裂增殖，同时也可激活C

16、D8+的细胞毒性T细胞、B细胞等。细胞毒性T细胞通过分泌穿孔素、颗粒酶等形成对移植器官靶292 外科学细胞的损伤，诱导靶细胞的凋亡。B细胞主要通过转化为浆细胞，分泌抗体，经过体液免疫或抗体介导的细胞免疫反应对移植物起到破坏作用。其它非经典排斥途径中的免疫细胞，如巨噬细胞、NK细胞、嗜酸性细胞，也分别通过吞噬作用及分泌相应的细胞因子和趋化因子，在排斥反应的效应阶段起到一定的作用。移植免疫应答发生的部位目前尚存在争议。一般认为，T细胞的激活场所在受者的二级淋巴组织，受者淋巴细胞与供者抗原递呈细胞作用后激活增殖，进而迁移至移植物内产生对移植物的杀伤作用。但新近的研究证实，移植物内皮细胞或间质细胞均可

17、起到抗原递呈作用，移植物本身可能是移植抗原直接递呈的场所，这一概念提示移植物的存在可长期诱发潜在的免疫应答，直接递呈作用可能在慢性排斥中起重要作用。另外，目前认为间接递呈只在二级淋巴组织内进行。（四）临床排斥反应的机制和分类根据排斥反应免疫病理机制的不同，将其分为超急性排斥反应、急性排斥反应和慢性排斥反应。1.超急性排斥反应（hyperacute rejection，HAR） 通常是由于受者体内存在针对供者特异性抗原的预存抗体。受者由于妊娠、输血或曾接受过器官移植而致敏，或AB0血型不符，移植物再灌注后数分钟或数小时内，预存抗体迅速与移植物抗原结合，激活补体介导的溶解反应，同时导致移植物微血管

18、系统内广泛的血栓形成，移植物迅速被破坏。往往在术中就可以看到恢复血供后移植物颜色由正常迅速转变为暗红色，出现肿胀。随后血流量减少，移植物质地变松软，失去弹性，同时移植物功能丧失。病理组织学可见毛细血管与小血管壁有粒细胞浸润、血栓形成和管壁纤维素样坏死，实质内明显出血、水肿及大片出血性坏死。超急性排斥反应无法治疗，只能切除移植物，但它可通过术前严格的AB0血型配合及淋巴细胞毒试验而有效地预防。加速性排斥反应（accelerated rejection）亦名血管性排斥反应或延迟性超急性排斥反应，表现为术后3"5天发生的剧烈排斥反应，病程进展快，并伴移植物功能逐渐恶化并最终发生衰竭。病理形

19、态学改变以小血管炎症和管壁的纤维素样坏死为主要病变，实质出血或梗死。2.急性排斥反应（acute rejection，AR） 是临床器官移植排斥反应中最常见的类型，多发生在移植术后1周以后，绝大多数发生在术后6个月之内。病理学表现为移植物内大量的T淋巴细胞浸润，早期主要是CD4+T细胞，后期以CD8+T细胞为主，并出现实质细胞的破坏，如未控制，移植物功能逐渐丧失。排斥反应程度轻微时临床上一般无特征性表现，需与原发性移植物功能不全、免疫抑制药物的毒副作用及移植术后感染等病因进行鉴别。目前并无非常可靠的生化或免疫学指标可以早期诊断急性排斥反应，移植物组织病理学检查仍是诊断移植排斥反应的"

20、金标准".一般采用细针穿刺活检，病理形态学特征为明显的炎性细胞浸润。浸润的细胞有淋巴细胞、单核细胞、浆细胞，也时常可见中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。急性排斥反应一旦诊断明确，应尽早治疗。大剂量皮质类固醇激素冲击治疗或调整免疫抑制药物及方案对急性排斥反应通常有效。3.慢性排斥反应慢性排斥反应（chronic rejection，CR）表现为移植术数月或数年后逐渐出现的同种移植物功能减退直至衰竭，其确切机制尚不清楚。Morris最近提出的观点已逐渐被认可，即慢性排斥反应的发生是一个多因素、多步骤的过程，是许多免疫学和非免疫学因素共同作用的结果。慢性排斥反应的标志为血管周围炎症、纤维化和动脉粥

21、样硬化，其病理学表现为弥漫的向心性动脉内膜增厚、中层平滑肌增生，导致移植物主干动脉及小动脉管腔狭窄并最终闭塞，导致移植物慢性缺血，发生纤维化而萎缩。慢性排斥反应用现有的免疫抑制剂治疗一般无效，是目前器官移植的最大障碍之一。4.移植物抗宿主反应 通常所指的排斥反应是宿主抗移植物反应（host versus graft reac- tion，HVGR）。移植物抗宿主反应（graft versus host reaction，GVHR）是由移植物中的特异性淋巴细胞识别宿主抗原而发生的一种反应，这种反应不仅导致移植失败，还可以给受者造成严重后果。GVHR所引起的疾病称为移植物抗宿主病（graft ve

22、rsus host disease，GVHD），往往导第二十三章器官移植 |293致受者多器官功能衰竭。常见于接受骨髓移植的病人，另外也可见于有大量淋巴组织的实质性器官移植受者，如小肠移植。受者的皮肤、肠道、眼是主要的受损器官。 . ：i（五）排斥反应的防治同种异体器官移植选择供者时，除了考虑年龄、解剖及生理、病理等因素外，免疫学因素尤其重要。通过各种免疫学方法，选取与受者组织相容性抗原相适应的供者，可减少移植术后排斥反应的发生，提高移植效果。供、受者的免疫学选择即通常所称韵组织配型，目的是：测定供一受者间HLA和AB0的匹配程度；分析受者血清中抗供者特异性预存抗体的反应性。 l 1.AB0抗

23、原系统若受者血清中存在相应的抗体，就可能发生超急性排斥反应。器官移植时供、受者血型必须相同或相容，即0型供者器官可移植给A、B或AB血型的受者；AB血型受者可接受各种血型的供者器官。 ；2.预存抗体的检测多年来，淋巴细胞毒试验是检测受者血清中针对供者特异性抗体反应性的最直接方法。如淋巴细胞毒交叉配合试验阳性（>10），提示有发生超急性排斥反应或加速性排斥反应的风险。近年来亦采用流式细胞术和ELISA法进行交叉配型。一般而言，淋巴细胞毒交叉配型阳性是器官移植的禁忌证，这对于肾和心脏移植尤其重要。但肝移植似乎更能耐受抗体介导的损伤，即使在淋巴细胞毒试验交叉配型阳性或AB0血型不符的情况下，临

24、床及动物肝移植中均罕见超急性排斥反应，但AB0血型不符移植后的效果较差。 .移植、妊娠、输血均能使移植受者事先被致敏。同种异体抗体对随机细胞群体反应的血清筛查试验可用来测定移植候选人被致敏的程度，并用群体反应性抗体（panel reactive antibody，PRA）百分率来表示。PRA值高的病人获交叉配型反应阴性供者的几率相对较小，因而等待供者器官的时间可能更长。 、3.HLA配型虽然HLA系统含多种I、类抗原基因，但多数情况下只检测三个位点：HLA-A、B、DR.HLA配型可采用血清法或以PCR为基础的分子配型技术。一般认为龋LA- DR位点相符对移植物及受者长期存活意义最大，其次为H

25、LA-B，影响最小的为HLA-A.蠢ILA配型对于肾、心等器官移植有很重要的意义，可提高存活率。通过全球数千例尸体肾移植资料，HLA配型的作用显而易见。配型好的病例即HLA-A、HLA-B和HLA-DR各位点均相符者，与HLA一致的同卵孪生间移植的效果相近，移植肾10年存活率可达65。配型差的病例虽然初期效果尚好，但到术后10年时，预计有70的移植肾功能丧失，即10年移植肾存活率仅30。在第一次移植失败后，再次移植存活率要下降l520，对这类受者选择HLA配型良好的供者就显得更为重要。但HLA配型对临床肝移植的作用仍有争议。移植的组织配型对移植结果有重要影响。HLA配型完全相同的供者器官，只能

26、在同卵孪生子或者少数兄弟姐妹之间实现。临床移植的现实是只能选择HLA尽可能少错配，但可以接受的供者器官。对某个病例来说，获得HLA配型好的可能性取决于该受者的抗原类型在总人群中是否是常见的，以及供者来源的数量。 l（六）免疫抑制剂的应用 免疫抑制剂的研究和开发极大地推动了临床器官移植的发展；免疫抑制剂的联合用药使抑制排斥反应的效果显著改善，副作用明显减少，随着近年来各种新型药物的出现，移植术后的存活率又有了很大的提高。然而免疫抑制剂的毒副作用仍不应忽视，如对肝、肾、骨髓的毒性以及导致新生肿瘤、机会感染、肝炎病毒复发等。 l临床器官移植的免疫抑制治疗可分为基础治疗和挽救治疗。基础治疗，即应用免疫

27、抑制剂有效地预防排斥反应发生。由于移植物血流开通后即开始了免疫应答过程，故在术后早期免疫抑制剂用量较大，这一阶段称为诱导阶段。随后可逐渐减量，最终达到维持量以预防急性排斥反应的发生，此即维持阶段，多数情况下免疫抑制需终身维持。当急性排斥反应发生时，需加大免疫抑制剂用量或调整免疫抑制方案，以逆转排斥反应，此即挽救治疗阶段。 .常用免疫抑制剂294 外科学1.皮质类固醇激素皮质类固醇激素常用于预防和治疗同种移植排斥反应，通常与其它免疫抑制剂联合应用。皮质类固醇激素的疏水结构使其能迅速穿透细胞膜并进入胞核，与核内细胞因子的启动基因结合，起到抑制细胞因子产生的作用，从而成为一种有效但非特异性的抗炎因子

28、。目前皮质类固醇激素主要用于免疫抑制治疗的诱导和维持阶段，大剂量激素的冲击治疗可在发生急性排斥反应时作为挽救治疗手段。长期应用皮质类固醇激素的副作用亦十分常见，如药物性Cushing综合征、感染、高血压、糖尿病、白内障及骨无菌性坏死等。目前激素用量逐渐减少方案和激素早期或中期撤离方案在各类实质性器官移植中取得良好效果，待进一步临床证实后，可广泛应用。2.增殖抑制药物硫唑嘌呤（azathioprine，Aza）：可抑制细胞DNA的合成。Aza对所有分裂活跃细胞均有抑制作用，且对T细胞增殖的抑制作用较为突出。常与CsA及激素组成三联免疫抑制方案。主要的毒副作用为骨髓抑制、肝毒性及胃肠道反应等。霉酚

29、酸酯（mycophcn01atc，MMF）：是霉酚酸的乙烷酯，可相对特异地抑制T、B淋巴细胞的增殖。与Aza相比，MMF很少产生肝毒性，其骨髓抑制作用亦相对轻微，因而有取代Aza的趋势。另外，MMF除用于维持治疗外，亦可用于发生排斥反应时的挽救治疗。其它的增殖抑制药物如环磷酰胺，因其毒副作用较大，目前很少应用。3.钙神经素抑制剂 环孢素A（cyclosporine A，CsA）：CsA应用于临床是当代器官移植史上的一个里程碑，极大地提高了移植成功率。CsA是从真菌中分离的ll个氨基酸组成的环状多肽，它可与T细胞胞浆中的亲环素（eyclophiline）结合。该复合物与钙神经素一钙调蛋白复合物紧

30、密结合，进而抑制钙依赖的磷酸化和转录调节因子NF-AT的激活，从而阻止IL-2和其它T细胞激活所必需的细胞因子的表达，抑制T细胞的活化、增殖。CsA不溶于水，可溶于脂类及其它有机溶剂中。临床应用的剂型有口服和静脉两种。既往应用的口服CsA吸收要依赖于胆汁，近年开发的环孢素A的微乳剂型如Neoral，其亲脂性更强，吸收浓度稳定，而且吸收不依赖于胆汁。CsA主要由细胞色素P450系统代谢，因而联合用药时需注意调整CsA的用量。其主要的副作用包括肾毒性、肝毒性、高血压、神经毒性、牙龈增生、多毛症等。CsA是免疫抑制维持治疗的最基本药物之一。临床治疗时需严格监测CsA的血药浓度，尽可能减少其毒副作用。

31、他克莫司（Tacrolimus）：又名普乐可复（Prograf）或FK506，它与细胞浆内的配体FK结合蛋白（FK binding protein，FKBP）结合后，通过与CsA相似的作用途径抑制T细胞的活化、增殖。如CsA效果不佳时，也可用FK506取代CsA，有时有效。FK506的副作用如肾毒性与CsA相似，神经毒性、致糖尿病作用可能较CsA稍强，但高血压发生较少，罕见牙龈增生、多毛症等不良反应。4.TOR（Target of Rapamyein）抑制剂 TOR抑制剂，如雷帕霉素（rapamycin）和Everolimus等，虽然结构与普乐可复类似，但两者作用机制明显不同。TOR抑制剂并不

32、与FKBP结合，而是通过作用于IL-2R下游的信号传导系统，使细胞周期停留在G，期和S期，从而起到免疫抑制作用。TOR抑制剂可与钙神经素抑制剂联合使用。最近临床试验证实，其单独应用同样具有良好的抑制排斥的效果，而且还具有抗肿瘤的作用，但是否能减少移植后肿瘤的发生或复发还有待于进一步验证。TOR抑制剂的主要副作用包括了白细胞减少、脂代谢紊乱、伤口愈合能力下降，间质性肺炎等。5.抗淋巴细胞制剂主要包括一些免疫球蛋白制剂，如多克隆抗体及单克隆抗体。多克隆抗体如抗淋巴细胞球蛋白（anti-lymphocyte globulin，ALG）和抗胸腺细胞球蛋白（anti-thymo- cyte globul

33、in，ATG），为从血清中提取的多克隆抗体，可直接对淋巴细胞产生细胞毒作用并使之溶解。临床上多用于免疫抑制的诱导阶段，与CsA、激素等联合用药。其副反应较多，故目前在诱导治疗中一般不作为一线药物，在排斥反应的挽救治疗中应用较多。抗CD3单克隆抗体：主要是OKT3，为抗人淋巴细胞表面分子CD3的单克隆抗体，其作用第二十三章器官移植 295特异性较强。0KT3可与皮质激素和Aza合用，以推迟CsA的应用时间，避免其肾毒性这在临床肾移植中有重要意义。它亦可用于逆转耐激素的难治性排斥反应。应用OKT3后部分病人可出现全身性的细胞因子释放综合征，另外，巨细胞病毒、EB病毒和单纯疱疹病毒感染亦较常见。 一

34、抗白介素一2受体（IL-2R）的单抗：目前商业化的嵌合型单抗，如舒莱（Simulect，hasilix- imab），赛尼哌（Zenapax，daclizumab）已广泛应用于临床器官移植。其作用位点主要是白介素一2受体上的Tac位点，IL-2R仅在激活的T细胞表面表达，因此抗IL-2R单抗的作用具有一定的选择性。目前主要用于免疫抑制方案的诱导阶段，但是T细胞经Tac位点激活的途径有其它替代机制，因此抗IL-2R的单抗必须与其它免疫抑制剂联合使用，以获得较好的疗效。近年来，Anti-CD52（Campath-1 H）、FTY720和Leflunomide及其衍生物等新型免疫抑制剂已陆续进入临床

35、应用。免疫抑制治疗的基本原则和常用方案理想的免疫抑制治疗应该既保证移植物不被排斥，同时对受者免疫系统影响尽可能小，而且药物的毒副作用也要尽量少。应用免疫抑制剂的剂量j时间以及选择何种免疫抑制剂因不同的器官移植而异。因个体对药物的吸收和反应不同，故应制定个体化的治疗方案，并且随着移植时间的不同，免疫抑制剂的剂量和种类也应不断调整。免疫抑制治疗的基本原则是联合用药，减少单一药物的剂量，减轻其毒副作用，并能增加药物的免疫抑制协同作用。目前一般以CsA或FK506加上皮质类固醇激素，或者CsA或FK506加上A幺a或MMF作为免疫抑制的基本药物，即二联用药方案；在此基础上前者增加一个增殖抑制药物（Az

36、a或MMF）或抗淋巴细胞抗体，后者增加皮质类固醇激素或抗淋巴细胞抗体组成三联用药方案；或同时使用CsA或FK506、Aza或MMF、皮质类固醇激素和抗淋巴细胞抗体组成四联用药方案。一般诱导阶段采用三联或四联用药，且剂量较大，然后逐渐减量并减少药物种类，至维持阶段多为二联或三联用药。发生急性细胞性排斥反应时，可用大剂量皮质类固醇激素冲击治疗。无效者可改用抗淋巴细胞制剂如ALG或OKT3；亦可调整基本的免疫抑制方案，如提高CsA或FK506的血药浓度，或将CsA改为FK506或雷帕霉素、加用MMF等。理论上免疫抑制治疗需维持终身，但临床上发现少数病人移植术较长时间之后可完全停用免疫抑制剂，即产生了

37、所谓"临床耐受''或"几乎耐受（almost tolerance）"状态。（七）移植免疫耐受是指受者免疫系统在不使用或短暂使用免疫抑制药物的前提下，对供者器官不产生排斥反应，但仍保持对其它抗原的免疫应答反应，从而使供者器官获得长期存活。器官移植的免疫耐受可分为中枢性耐受与外周性耐受。前者是通过在中枢器官如胸腺内的克隆消除，清除机体异体反应性淋巴细胞，以获得对供者抗原的免疫耐受。当免疫耐受过程主要发生在外周免疫器官时，如脾与淋巴结或移植物本身，称作外周耐受。免疫耐受诱导方法还包括胸腺内注射供者抗原，阻断共刺激通道，诱导调节性T细胞和阻断T细胞迁移等，

38、在动物实验中产生了一定的效果，为临床移植耐受的实现提供了科学依据l.曩（郑树森）=|_第三节器官的切取和灌洗保存供者器官的灌洗和保存是器官移植必不可少的一个重要环节，供者器官的质量直接关系到移植手术的成败和术后并发症的发生率。 （一）器官灌洗供者器官在原位或离体状态下切取时，通过重力或压力将冷灌洗液经器官的血管系统进行灌注，可外加冰屑等，使供者器官的中心温度快速降到04左右，其目的是使供者器官迅速降温，同时通过灌洗将器官内供者的血尽可能地排出。供者器官切取时应尽量减296 外科学少供者器官的热缺血时间。所谓热缺血时间是指从供者器官血供停止到冷灌注开始所间隔的时间。这期间的常温下缺血对器官的损害

39、最为严重，一般不应超过l0分钟。冷缺血时间是指从供者器官冷灌注到移植器官血供开放前所间隔的时间，其中包括器官保存阶段。灌洗后，供移植器官保存于低温的保存液中直至移植。在移植过程血供恢复之前，也必须用碎冰等使移植器官保持在低温（0-'4）状态。（二）器官保存1.器官保存原则 必须遵循三个原则：低温、合适的渗透压和减少缺血再灌注损伤。（1）低温保存：保存器官的低温（04）状态，可以有效地降低保存器官的代谢率，降低器官对氧、能量及其它营养物质的摄取和利用，并能有效抑制细胞内水解酶（如蛋白酶、溶酶体酶、磷脂酶等）的释放，防止细胞损伤。（2）维持合适的渗透压：有效的器官保存液还须含有一定的渗透压

40、成分，以抵抗细胞内胶体渗透压。糖类，如葡萄糖、蔗糖、甘露糖等均都可作为有效的渗透压成分；同时保存液内的钾、钠离子也应保持与细胞内离子水平相应的浓度。（3）缺血再灌注损伤：除了细胞肿胀之外，缺血再灌注也是导致移植器官损伤的重要原因。移植物的缺血再灌注损伤是指器官在获取和保存期间经过一段时间的缺血状态；当血供恢复之后，血液再灌注后释放大量氧自由基、缩血管物质以及炎性细胞的聚集、细胞内钙超负荷、能量合成障碍等，因此保存液内往往加入抗自由基成分。2.器官保存的方法（1）单纯低温保存法：目前临床大多数器官保存采用单纯低温保存法。这种方法通过冷灌洗使器官迅速均匀降温后，将其置于容器中，用冷保存液浸没，并以

41、冰块等维持0.。40C的保存温度，直至移植。单纯低温保存法方便实用，毋需特殊的设备，便于器官的转运，对大多数器官来说能取得基本满意的保存效果，因此应用广泛。（2）持续低温机械灌流法：是指将供者器官用冷灌流液经其血管系统进行持续灌流，并提供低温状态下基本的营养物质和氧分，清除有关代谢废物，以达到延长器官保存时间的目的。（3）深低温冷冰保存法：是指将器官或组织迅速降温冷冻保存，以最大程度地减少器官损伤，从理论上讲可长时间保存器官。但目前可以得到的低温保存剂，如甘油、二甲基亚砜对组织细胞均有毒性，因此冷冻保存法除用于细胞保存外，大器官的保存尚处于实验研究阶段。3.常用器官保存液 目前常用的器官保存液

42、分为仿细胞内液型和仿细胞外液型，以及非细胞内液非细胞外液型等三类。（1）仿细胞内液型：这类保存液的阳离子浓度和细胞内液相似，因此可减少细胞内外的离子梯度，降低细胞能量消耗，保持细胞活性。美国威斯康星大学研制的UW保存液应用最为广泛，它可以保存肝达30小时以上，保存肾和胰腺均达72小时，在心脏与肺等保存方面也明显优于其它保存液，被誉为器官保存技术的一大飞跃。另外如Eur0-Collins保存液，价格便宜，其主要成分是模仿细胞内液制成，并且用葡萄糖来维持高渗透浓度，但葡萄糖的代谢产物，如乳酸的堆积会进一步加重细胞的肿胀。（2）细胞外液型：如乳酸林格加清蛋白液（Hartmann液）等，一般作为供者器

43、官切取时冷灌注之用。另外，Celsior液多用于心脏移植体的保存。（3）非细胞内液非细胞外液型：如HTK（Histidinetryptophan-ketoglutarate）保存液，其主要改进方面是采用了由组氨酸和另外两种代谢物组成的强大缓冲体系，且粘滞度较低。对肝和胰腺在24小时内的保存，HTK液和UW液同样安全有效，其价格相对较低，但需要的灌注量较大。（郑树森）第二十三章器官移植第四节肾移植肾移植（kidney transplantation）与透析疗法相结合已成为目前常规治疗不可逆的慢一圈肾功能衰竭的有效措施。至2003年底，已有60万余人次接受了肾移植，而且每年还以3万余例次在递增，最

44、长的移植肾有功能存活已超过40年。我国肾移植累计已达5万例次，最长存活已超过27年；自2000年以来，每年施行5 000余例次。尸体肾移植1年存活率在国内外先进的移植中心已超过85，病人l年存活率超过95。肾移植术后大多数病人能够恢复正常的生活和工作能力。（一）受者的选择绝大多数进行慢性透析或准备透析的终末期肾病病人可考虑肾移檀。在选择移植受者时，一般需要考虑三个方面：原发肾疾病的病种、病人的年龄和其它合并症。1.原发肾疾病病种近年来虽然移植范围有所扩大，但根据大量资料统计，肾移植病队的原发病仍以肾小球肾炎为第一位，约占全部病人的7090。其次是慢性肾盂肾炎及代谢性疾病，代谢性疾病中晚期糖尿病

45、性肾病数量有所上升。其它如遗传性肾炎、囊性肾炎、血管性肾病（如肾硬化症等）均各占1左右，但这类原发病病人移植后的存活率均较低，效果较差j；2.年龄一般在1250岁，但近年来受者年龄范围较以往有所扩大，并无绝对的年龄限制。对老年病人应严格选择，术前应排除冠心病、脑血管病等并发症。 3.病人的其它合并症如曾患过其它器官疾病，如糖尿病、肺结核、狼疮、弥漫性粗管炎等，移植前应先得到控制；如患过肝炎、急慢性感染病灶、消化道溃疡病、精神病等，经过免疫抑制治疗可能引起病情恶化的疾病，应视为是肾移植的相对禁忌证；合并恶性肿瘤或洙控制的全身感染属肾移植绝对禁忌证。 （二）供者的选择供肾可取白尸体或活体亲属自愿者

46、。供者的选择应遵循供、受者免疫学和非免疫学选择的条件。免疫学选择条件即包括：ABO血型必须相同或相容，供、受者淋巴细胞毒性试验<10；HLA位点尽可能少的错配即尽可能相符。现在，通过分析全球收集数矛例尸体肾移植资料，HLA配型的作用就显而易见了。配型好的病例即HL艮A、HLA-B和HL艮DR抗原均相符者与HLA一致的同卵孪生间移植的效果相接近，移植肾l0年存活率可达65。配型差的病例虽然初期效果尚好，但到术后10年时，预计有70的移植肾功能丧失，也就是说10年移植肾存活率仅30。另外的分析表明以HLA-DR的相容性影响最大，其次为HLA-B，影响最小的是HL心A.在第一次移植遭失败后，再

47、次移植存活率要下降l520，对这类受者选择HLA配型好的供者就显得更为重要。 |¨非免疫学的选择主要需排除供者全身感染性疾病以及供肾的功能或解剖结构异常。特别是对活体供者术前必须作详细的全面检查，以确保供给肾后供者的健康和安全。活体供者要求体检正常，特别是要了解肾的功能和解剖结构。术前应作选择性肾动脉造影，以便了解两侧肾动脉是否有多支或畸形。原则上应选择单支血管侧肾作供肾，保留功能较好的一侧肾给供者。 （三）手术方式 肾移植术式基本已定型， ！移植肾异位移植在受者的腹膜外髂窝，供肾的肾动脉与受者的髂内动脉作端一端吻合，肾静脉与受者的髂外静脉作端侧吻合。供肾的输尿管与受者的膀胱吻合（图

48、23-1）。受者的病肾通常不需切除，只有特殊情况时如肾肿瘤、巨大多囊肾等，术前或术后可能合并出血感染、多发性或铸型结石并顽固性感染、严重肾结核等。也有人认为抗肾小球基膜抗体型肾炎切除双肾可使血液中298 外科学抗体消失较快，可以减少移植肾术后原病复发的发生率。（四）术后处理为预防移植后排斥反应的发生，需终身服用免疫抑制剂。根据供受者配型的相符程度、免疫抑制剂对受者的疗效和毒副反应不同，制定个体化的治疗方案。此外在术后不同时期，应有不同的用药方案。（陈实）第五节原位肝移植原位肝移植（orthotopic liver transplantation）是目前治疗终末期肝病的最有效方法。术后1、5和8

49、年的生存率分别已达91、84和78，最长存活者已超过34年。我国原位肝移植从20世纪70年代末期开始应用于临床，目前最长存活者已超过l0年。（一）原位肝移植的适应证和禁忌证终末期肝疾病经各种常规的内、外科治疗均不能治愈，预计在短期内无法避免死亡者，均是原位肝移植的适应证。具体可分为：肝实质疾病，如终末期肝硬化、肝功能衰竭、难复性肝外伤等；先天性代谢障碍性疾病，如a一1抗胰蛋白酶缺乏症、铜蓄积症、酪氨酸血症等；胆汁淤滞性疾病，如先天性胆道闭锁、胆汁性肝硬化等；肝肿瘤，肝良性肿瘤或原发性恶性肿瘤不能手术切除者。其中对于、类疾病实施肝移植一般不存在争议；对于肝肿瘤，单个肿瘤直径5cm或肿瘤数3个、直

50、径3cm且无大血管侵犯的小肝癌肝移植已被普遍肯定，而大肝癌肝移植术后辅以综合治疗的效果尚在观察之中。原位肝移植的绝对禁忌证主要包括肝胆道以外的恶性肿瘤、难以控制的感染、合并有严重的心、肺、脑、肾等重要器官器质性病变、HIV感染及难以控制的心理变态或精神病。相对禁忌证包括门静脉血栓（期）、胆管细胞癌等。选择适当的肝移植手术时机，做好充分术前准备对提高手术成功率至关重要。目前常用的肝移植术前病人评分系统主要有UNOS.（united network for organ sharing）和MELD（model of endstage liver disease）两种。当病人出现一种或多种合并症（如消

51、化道出血、顽固性腹水、肝肾综合征、肝性脑病、严重凝血功能障碍等）或症状严重影响生活质量时，即应实施肝移植。肝移植前，除常规术前准备外，还应检测各种病毒性肝炎标志物以及CMV、HIV、EB病毒、单纯疱疹病毒等，并判断其是否为活动性感染。对活动性的CMV感染或疱疹病毒感染，则应在移植术前进行有效的抗病毒治疗。对已决定行肝移植的病人，应停用影响术后治疗的一切药物，避免不必要的手术和操作，如分流术和Kasai转流术等。（二）肝移植的手术方法肝移植术包括供者手术和受者手术两部分。供者手术通常施行的是针对心跳刚停止的新鲜尸体或者脑死亡供者的快速供肝切取术，取腹部巨大十字形切口，'经肠系膜上静脉和腹

52、主动脉插管向供肝灌注4UW液，供肝切除后置4UW液中保存。受者手术又可分为：1.原位全肝移植按手术方式主要分为两种：一种是在体外静脉转流下施行的原位肝移植，切除病肝及肝后下腔静脉，供肝植入时依次吻合肝上下腔静脉、肝下下腔静脉、门静脉、肝动脉和胆管（图23-2）；另一种是切除病肝，保留受者肝后下腔静脉全部及肝静脉共干，将后者与供肝肝静脉作吻合。该术式无需阻断受者下腔静脉，亦无需体外静脉转流。因移植肝像挂在受者下腔静脉状，故称背驮式肝移植（Piggy-back liver transplantation）（图23-3）。而在背驮式肝移植基础上改进的各种改良背驮式肝移植术，也越来越多地应用于临床工作

53、中。2.原位部分肝移植 包括减体积肝移植（reduced-size liver transplantation）、劈离式肝移植（splitting liver transplantation）以及活体供肝移植（1iving related liver transplantation）。减体积肝移植是按Couinaud的肝分段原则，根据供、受者体重比选择性部分肝移植，通常肝左滂l、叶或左叶移植给较供者小的受者，而肝右叶只能移植给与供者体积相似的受者。劈离式肝移植涎将供肝一分为二，分别移植给两个不同受者，是在减体积肝移植术式成熟的基础上创立的一种新技术；活体供肝肝移植是指供肝取自双亲、同胞或健康志

54、愿者等活体，其疗效优于脑死亡尸体供肝的全肝移植术。根据受者的具体情况，供肝可以选择活体肝的左外叶、左叶或右叶，活体供肝的切除应根据移植物重量和受者体重的比值（GRWR）和供者残余肝大小来决定。一般GRWR渔应在1.0，4.0之间，而活体供者残余肝容积应不少于原来肝重量的30。 （三）肝移植术后常见并发症 |" 1.急性排斥反应肝移植术后4周内是急性排斥反应的高危期。临床常表现为发热、蛰身不适、胆汁量减少、颜色变淡以及肝功能异常。明确诊断或需与其它并发症鉴别诊断时，应精肝组织细针穿刺活检。主要病理表现为汇管区T淋巴细胞和单核细胞浸润，伴血管内皮炎和胆道上皮细胞凝集。治疗急性排斥应遵循以

55、下原则：所选择的药物，应是不需要经过被排斥的戡失去功能的肝激活才可产生疗效的制剂；血浆中药物有效浓度可以维持适当的时间，以保证足够的抗排斥作用，又可以尽可能减低激素类药物的副作用。正确的抗排斥治疗可以逆转超过90的急性排斥反应。 | 2.慢性排斥反应肝移植术后的慢性排斥是诸多免疫学和非免疫学因素共同作用的绵果。常发生在移植术后数月或数年，是一缓慢、进行性的发展过程，主要表现为移植肝功能逐渐减退，最终发展为慢性肝功能衰竭。组织学上可表现为胆管上皮细胞进行性脱落，最后被纤维绪缔组织取代，亦称为胆道消融综合征。慢性排斥反应通常是不可逆的。 "j 3.其它术后常见并发症原发性移植肝无功能是导

56、致早期移植肝功能衰竭的常见原因；，多与供肝质量、手术技术等因素等有关。 |；血管并发症常与手术技术有关，具体表现为肝动脉血栓形成、肝动脉狭窄、门静脉血栓以及下腔静脉和肝静脉狭窄等，其中肝动脉并发症的预后最差。 感染性并发症是肝移植术后导致病人死亡的主要原因，80以上的肝移植病人术后至少合并有一种类型的感染。常见的病原体有细菌、真菌、病毒和寄生虫等，除普通感染外，更多见的是机会性感染和二重感染。常见感染类型有腹腔和切口感染、肺部感染、留置尿管感染、血液感染等。肝移植术后感染情况复杂，其共同原因有：肝病病人术前抗感染能力低，移植术后免瘸抑制剂的应用进一步降低了机体的抵抗力；肝移植手术技术复杂，持续

57、时间长，众多的吻合嘲及术后制酸剂的使用都使感染易于发生；术后应用广谱抗生素、放置各种引流管和中心静脉导管、各种有创的检查和操作都会增加感染发生的机会。 ' 胆道并发症指具有临床表现且有放射学依据，需进行手术治疗或介入性治疗的肝内外胆管狭窄、吻合口梗阻及胆瘘等，是肝移植术后最常见并发症之一。引起胆道并发症的原因可能仪一|300 外科学种，也可以是多种因素共同作用所致。引起胆道并发症常见的病因大致可归纳为缺血性损伤、保存性损伤、免疫性损伤和感染。具体表现为胆漏、胆道狭窄、梗阻或缺血性胆管炎等。肝移植术后的原发病复发如病毒性肝炎复发、恶性肿瘤复发是影响肝移植术后长期生存率的主要原因，而新生肿瘤、高血压和高血糖等代谢性并发症是常见的肝移植术后远期并发症。（陈规划）第六节心、肺和心肺联合移植（一）心脏移植（heart transplantatiQn） 1967年南非Barnard施行了临床首例人体心脏移植。现已公认心脏移植是临床治疗终末期心脏病的唯一有效手段。全世界至2002年已施行近6万余例心脏移植，据美国一组7283例资料统计，l年、3年、5年和l0年存活率分别为85、78、72和55，最长存活超过24年。我国临床心脏移植始于l978年，l992年以来心脏移植得到较大范