慢性心力衰竭患者RAS抑制剂的临床应用

1、慢性心力衰竭患者RAS抑制剂的临床应用         08-01-31 11:25:00     作者：李家    编辑：studa20【关键词】  慢性心力衰竭患者RAS抑制剂的临床应用当前临床投入使用的肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）抑制剂有两种：血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）抑制剂和血管紧张素受体1型拮抗剂(angi

2、otensin type 1 receptor blockers，ARB)。其中ACE抑制剂在慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者中降低死亡率、减少主要非致命心血管事件的作用已为大多数研究所证实。从理论上讲，ARB与ACE抑制剂相比，前者因能同时阻断非ACE途径的血管紧张素，因而对血管紧张素阻断得更加完全和彻底；因没有缓激肽导致的咳嗽、面红和血管神经性水肿等副作用而具有更好的耐受性；此外，ARB还能使更多的血管紧张素作用于未被阻滞的AT2 受体或其他AT受体亚型从而产生延缓心血管疾病进展的有益效应，因此ARB 似乎较ACE抑制剂更为优越。但ACE抑制剂抑制缓激

3、肽产生的作用较弱，后者浓度增加具有舒张血管、促进纤溶、抑制细胞生长和分裂的作用。因此在CHF患者，如何选择使用RAS抑制剂，是广大临床工作者普遍关心的一个问题。本文综述有关该问题的一些研究进展。1  ACE抑制剂和ARB直接比较（headtohead comparison）1997年公布的ELITE (the Evaluation of losartan in the elderly ) 研究共纳入722例65岁以上的老年CHF患者，分为洛沙坦50 mg qd和卡托普利50 mg tid两组，治疗周期48周，旨在评价两种药物的耐受性1。结果发现，由所有原因死亡减少导致的危险度降低在洛

4、沙坦组为4.8%，卡托普利组8.7%（相对危险度降低率46%，95%CI 569，P=0.035）。鉴于该结果出人意料，研究人员重新设计了ELITE-2（n=3159），用以前瞻性比较两种治疗方法的所有原因死亡率2。结果表明，在长达555天的治疗期内，洛沙坦组的所有原因死亡率为17.7%，卡托普利组15.9%（危险率比1.13，95.7% CI 0.951.35，P=0.16）。提示洛沙坦并不优于卡托普利。但ELITE-2为非劣效性设计。由于在CHF患者中已将ACE抑制剂和安慰剂进行了比较，而ELITE-2又将洛沙坦和ACE抑制剂进行了比较，因而有可能将洛沙坦和安慰剂间接进行比较（impute

5、d placebo analysis）3。遗憾的是在该分析中，洛沙坦50 mg qd未能显示出较安慰剂更佳的有益效应。2  ARB和ACE抑制剂联合应用Val-HeFT试验（the valsartan heart failure trial）纳入5010例接受标准化治疗方案的CHF患者（93%应用了ACE抑制剂），随机加入安慰剂或缬沙坦160 mg bid4。结果表明，虽然缬沙坦并未降低死亡率，但却使复合终点（死亡，因心力衰竭恶化需要住院，心力衰竭恶化未住院但需4 h静脉用药治疗，或复苏的心脏骤停）的风险显著下降了13.2%。其中主要是源于CHF患者住院的风险下降了27.5%。但亚组

6、分析这种总获益并不明显。一种观点认为最大获益人群为不能耐受ACE抑制剂的极少数患者（7%）5；另一种观点认为在ACE抑制剂和受体阻滞剂最佳治疗的基础上加用缬沙坦反而有害。因此，美国食品和药物管理局（FDA）不推荐CHF患者常规接受三重治疗（ACE抑制剂、受体阻滞剂和ARB），但推荐ARB 用于不能耐受ACE抑制剂的患者6。3  不能耐受ACE抑制剂者的安慰剂和ARB比较CHARM-Alternative(the candesartan in heart failure：assesment of reduction in mortality and morbidityalternati

7、ve)试验中，入选了2028例CHF患者，不能耐受ACE抑制剂者被随机分为坎地沙坦组和安慰剂组7。结果发现在坎地沙坦组，因心血管原因或CHF恶化住院导致的死亡风险下降了23%。提示对于不能耐受ACE抑制剂的CHF患者，应用ARB可以同样获益。但这种获益程度与ACE抑制剂相当。4  当前有关ARB的一些临床问题4.1  CHF患者中ARB是否可以替代ACE抑制剂  如上所述，迄今为止仅有ELITE-2将ACE抑制剂和ARB进行了直接比较，结果表明两者并不等效2，其中可能存在ARB剂量不足的因素。综合这一发现和其他考虑，如费用、人们对ACE抑制剂临床应用经验的丰富和深

8、入等，ACE抑制剂仍然是CHF患者优先选用的RAS抑制剂。4.2  ARB是否可应用于对ACE抑制剂不能耐受的CHF患者  CHARM-Alternative和Val-HeFT试验的研究结果表明，对于不能耐受ACE抑制剂的极少数CHF患者，坎地沙坦和缬沙坦可使其获益，说明ARB是不能耐受ACE抑制剂患者的良好替代选择。患者不能耐受ACE抑制剂的主要临床表现为咳嗽和血管神经性水肿。与ACE抑制剂类似，ARB亦具有诸如低血压和肾功能不全之类的副作用。因此在决定使用ARB之初，应仔细询问患者以前是否是因为这些副作用而不能耐受ACE抑制剂。4.3  ARB是否可以和ACE

9、抑制剂以及受体阻滞剂联合应用  CHARM-Added 试验中，共入选2458例CHF患者，超过一半的患者服用了ACE抑制剂和受体阻滞剂，随机分为安慰剂组和靶剂量32 mg qd的坎地沙坦组，长期随访4。结果表明，坎地沙坦组的主要终点、因心血管原因和CHF恶化而住院导致的死亡风险下降了15%。该获益与受体阻滞剂和ACE抑制剂的基线使用无关。原因可能是神经内分泌激活受到更强抑制的缘故8。虽然Val-HeFT试验未能显示出三重疗法（ACE抑制剂，受体阻滞剂，ARB）的有益效应，但在一项前瞻性研究RESOLVD试验 (the randomized evaluation of strateg

10、ies of left ventricular dysfunction) 中，三重疗法可以起到最大限度地逆转心室重构的效应9。故从以上结果来看，在CHF患者同时使用ACE抑制剂、受体阻滞剂和ARB是可行的。4.4  在CHF标准治疗基础上，应该加用ARB还是螺内酯  RALES试验（the randomized aldactone evaluation study）入选了1663例CHF患者，结果表明螺内酯可以降低严重CHF患者的死亡率达30%10。RALES试验中94%的患者服用了ACE抑制剂，仅10.5%的患者服用了受体阻滞剂。因而从患者的严重程度和受体阻滞剂使用的角度看，RALES与CHARM-Added以及Val-HeFT不同，难以进行比较。虽然螺内酯在轻度CHF患者中的有益作用尚未得到证实，但RALES试验的结果强烈提示在严重的CHF患者，应该使用螺内酯。鉴于CHF患者的三重治疗可行，那么目前亟待回答的一个问题是，CHF患者实施四重治疗（ACE抑制剂、受体阻滞剂、螺内酯，ARB）是否既安全又有效？由于即使同时应用了ACE抑制剂和ARB，仍然可能存在醛固酮逃逸