相转移催化技术在药物合成中的应用

1、第八章 相转移催化技术在药物合成中的应用本 章 教 学 设 计工作任务 通过相转移催化技术理论学习和实训，完成采用相转移催化技术合成药物及中间体的工作任务。学习目标 1.了解相转移催化反应的原理 2.熟悉常用相转移催化剂、影响相转移催化反应的主要因素 3.掌握典型相转移催化技术的操作方法 4.了解相转移催化技术在科研与生产中的应用与发展。学时安排 课堂教学 2学时 现场教学 6学时实训项目 项目一：相转移催化剂的制备项目二：相转移催化法合成dl-扁桃酸一、相转移催化的原理 1相转移催化原理亲核试剂进入有机相，发生取代反应形成产物。 2实现相转移催化具备的条件条件1：有一个互不相溶的二相系统，其

2、中一相（一般是水相）含有亲核试剂的盐类；另一相为有机相，其中含有与上述盐类起反应的有机作用物。 条件2：阴离子（CN）一定要与Q+形成离子对并且必须萃取入有机相。二、相转移催化剂 1相转移催化剂的要求v 具备形成离子对的条件;或者能与反应物形成复合离子。v 有足够的碳原子，以便形成的离子对具有亲有机溶剂的能力。 v R的结构位阻应尽可能小，R基为直链居多 v 稳定并便于回收 2常用的相转移催化剂 鎓盐类、冠醚和非环多醚三大类（1）鎓盐类: 中心原子、中心原子上的取代基和负离子三部分组成。价廉，毒性小，应用广泛，其中季铵盐（R4N+X）应用最广 催化剂英文缩写名催化剂英文缩写(CH3)4NBr(

3、C3H7)4NBr(C4H9)4NBr(C4H9)4NI(C4H9)4NCl(C2H5)3C6H5CH2NCl(C2H5)3C6H5CH2NBr(C4H9)4NHSO4TMABTPABTBABTBAITBACTEBACTEBABTBAHS(C8H17)3NCH3ClC6H13N(C2H5)3BrC8H17N(C2H5)3BrC10H21N(C2H5)3BrC12H25N(C2H5)3BrC16H33N(C2H5)3BrC16H33N(CH3)3Br(C8H17)3NCH3BrTOMACHTEABOTEABDTEABLTEABCTEABCTMABTOMAC（2）冠醚类 也称非离子型相转移催化剂，

4、它具有特殊的复合性能（3）非环多醚类 非离子型表面活性剂。中性配体，具有价格低、稳定性好、合成方便等优点 v 聚乙二醇：HO（CH2CH2O）nHv 聚乙二醇脂肪醚：C12H25O（CH2CH2O）nHv 聚乙二醇烷基苯醚：C3H7C6H4O（CH2CH2O）nHv 折叠成不同大小的螺旋型结构，与不同直径的金属离子复合 v 固定到载体上 “三相催化”是新合成技术 优点：固相催化剂可在反应结束后过滤除去，操作简单，可回收套用，分离纯化简便等。v 可用于卤化、烷基化、缩合、氧化、还原、消除、水解等。KF、KMnO4催化剂小结v 鎓盐类具有适应性广（对阳离子选择性小）、价廉，毒性小等特点，应用最广，

5、可用于液-液、液-固体系；v 冠醚对阳离子的选择性大；适应性广v 非环多醚类 稳定性好、合成方便等优点三、主要影响因素1催化剂的选择 考虑季铵盐的水溶性与形成离子对后的脂溶性 。若（A）、（B）反应中用量相同，（A）的催化反应速率比（B）大3.5倍。2催化剂用量 一般在0510%之间 ，下列情况时需增加用量： 反应中释放碘离子，并与鎓盐在有机相中紧密结合反应物活性低 反应试剂容易引起副反应 希望多官能团的反应物发生选择性的反应 3其他因素 v 搅拌 非均相反应，存在传质过程，搅拌良好可缩短反应时间 v 加水量 v 烷基化试剂 四、生产应用与操作技术1C-烷基化 传 统：强碱催化下的无水操作 新

6、技术：采用相转移催化技术 优点：提高收率，简化工艺操作，安全生产 v 提高反应的选择性 CH3IC2H5BrC6H5CH2ClNaNH2/NH3PTC*NaNH2/NH3PTC*NaNH2/NH3PTC* A2151562922B508970903350C19415430192O-烷基化（生产醚类产品）传 统： Williamson法 新技术：PTC法用NaOH水溶液季铵盐催优点：缩短反应时间、提高收率，操作简单 可用于硫酸二甲酯 v 可制备多种酚醚，如在黄连素的生产中，甲基化一步采用相转移催化法后，避免了Cannizaro副反应，使收率提高了25%，单耗降低了37%，三废排放减少三分之一。需要指出：v 在相转移反应中，使用碘代烷效果不好 碘代烷价格高； 碘离子在非极性溶剂中与季铵盐阳离子选择性地形成离子对，妨碍了生成铵的醇盐，结果使反应变慢或停止。3.应用实例 dl-扁桃酸的合成 血管扩张药环扁桃酸酯、滴眼药羟苄唑等中间体 传 统：NaCN法 新技术：相转移催化法 （1）工艺流程（2）实验室装置实验装置（实验八）（3）工业生产装置需要指出：由实验规模向工业生产推广是需要做大量的工作。本次课程总结一、相转移催化原理二、常用相转移催化剂三、影响因素四、生产应用