非综合征型唇裂伴或不伴腭裂的遗传方式

1、非综合征型唇裂伴或不伴腭裂的遗传方式         11-05-20 15:10:00     编辑：studa20                 作者：汪云 朱文丽 郭晋臻 宋晓明 李书琴 李勇【摘要】  目的 为探讨非综合征型唇裂伴或不伴腭裂的遗传方式，对其高发家系进行遗传学研究。 方法 采用分离分析

2、法和多基因阈值理论分析法对37个非综合征型唇裂伴或不伴腭裂的高发家系进行分析。 结果 先证者的亲属患病率分别是一级亲属为29.89 %(26/87),二级亲属为2.70 %(4/148);其亲属发病率高低与血缘关系近远相关,与先证者血缘关系越近的亲属患病率越高;非综合征型唇裂伴或不伴腭裂的遗传方式不同于常染色体单基因显性、隐性遗传及性连锁遗传,而符合多基因遗传，其一级、二级亲属加权平均遗传度为(148.40±8.20) %。 结论 非综合征型唇裂伴或不伴腭裂的遗传方式为多基因遗传。 【关键词】  非综合征型唇裂伴或不伴腭裂;单基因遗传;多基因遗传;遗传度【Abstract】

3、 Objective To study the mode of inheritance of nonsyndromic cleft Lip and/or palates(NSCL/P).Methods37 families with NSCL/P were studied using segregation analysis method and polygenic threshold analyzing method.ResultsThe prevalence of NSCL/P in primary relatives was 29.89 %(26/87)，and was 2.70 %(4

4、/148)in secondary relatives.The prevalence of NSCL/P in relatives is related to the extent of the consanguinity. The higher the extent of the relation to the proband is，the higher the prevalence is. The inheritance mode of NSCL/P is quite different from monogenes autosomal dominant(AD)、autosomal rec

5、essive (AR)and the sex-linked inheritance, while it does accord with polygenic inheritance mode.The combined heritability among primary and secondary relatives was (148.40±8.20) %.ConclusionThe inheritance mode of NSCL/P is polygenic inheritance.【Key words】 Nonsyndromic cleft Lip and/or palates

6、; Monogenic inheritance;Polygenic inheritance; Heritability唇腭裂是由于胚胎发育过程中颌腭组织发育不全或受阻而引起的一组颌面部先天畸形，位于先天性畸形的首位。全世界的发病率为1 2 1。在遗传学上，唇腭裂分为综合征型唇腭裂以及非综合征型唇腭裂，后者又可进一步分为非综合征性唇裂伴或不伴腭裂(nonsyndromic cleft Lip and/or palates,NSCL/P)以及单纯腭裂(cleft palate only,CPO)2。而NSCL/P与CPO的形成是不相关的,在有CPO病史的家族中很难找到NSCL/P的病人,反之亦然3

7、。目前认为CPO可能符合单一主基因隐性遗传模式。对于NSCL/P患者，很多学者认为NSCL/P的发生是受多对基因控制的,每对基因的致畸作用微弱,只有在两对以上基因共同作用,微弱作用累计到一定程度后,才会引起NSCL/P的发生。迄今为止,由于人群种族因素的不一致、基因定位重复性差等原因，对NSCL/P的遗传方式仍有争议。近10年来，国内几乎没有检索到通过利用阈值理论来计算中国人群NSCL/P的遗传度，进而分析其遗传方式的文献，最近的一篇文献是在1995年对于中国河南省某些地区NSCL/P的关于遗传度的遗传方式分析4。本项研究，对高发家系采用分离分析法和多基因阈值理论分析法研究NSCL/P的遗传方

8、式，有助于阐明遗传和环境因素在本病中的效应和遗传方法4。对象与方法一、对象根据辽宁省出生缺陷监测资料及医院的病案资料，选择辽宁省多个地区(沈阳市、大连市、旅顺市、抚顺市、大石桥市等地)含有2名及以上的37个NSCL/P高发家系，其中先证者共37个，男性25人，女性12人，平均年龄8岁，调查的37个家系中有25个先证者来自于独生子女家庭，12个来自于多子家庭。二、方法1.家系调查：收集家系成员的相关资料，包括患者疾病分型、分度以及与家系内其他成员的关系，对高发家系绘制家系谱图,对先证者及其一、二级亲属成员逐人筛查,填写个案调查表。一级亲属包括父母、同胞,二级亲属包括祖(外)父母、伯姑舅姨。患者均

9、经合作单位(中国医科大学附属第二医院、辽宁省妇幼保健院和沈阳市口腔医院)临床检查或手术证实,并获得患者知情同意。2.单基因遗传方式分析：根椐单基因遗传方式的特性，比较观察组子女发病的实际值与子女发病的理论值。常染色体显性遗传采用分离分析法进行2检验5。2=(O-E)2E+(O-E)2E注：O为观察值，E为理论值。3.多基因阈值理论分析：(1)遗传理论值的吻合测验。根据Falconer估计阈值性状遗传率的公式，按Falconer 阈值模式6计算遗传度(h2)以及遗传度的标准误(sh2)。根据大规模的人群调查显示,一般人群非综合征型唇腭裂患病率为14.00/万7，查询正态分布的x和a值表，得到xg

10、=2.989，ag=3.273。h2=br,b=xg-xfag,vb=1ag2 wr=1ag21-qrar2Ar,sh2=vbrh2的加权平均值=h21s21+h22s22+h23s23+h2ns2n1s21+1s22+1s23+1s2nsh2的加权平均值=11s21+1s22+1s23+1s2n注：b为亲属易患性对先证者易患性的回归系数,r为亲属系数，一级亲属=1/2，二级亲属=1/4;xg为一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数，xr为先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数;vb为b的方差，ag为一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数，ar为先证者亲属易患性平

11、均值与先证者亲属中患者易患性平均值之间的标准差数，qr为先证者亲属中发病率，Ar为先证者亲属中的病例数.(2)各级亲属的理论患病率：按江三多8提出估计阈值性状中的各级亲属的理论发病公式xr=xg-rh2ag作多基因遗传方式验证,计算一、二级亲属理论患病率。4.统计学处理：应用SPSS13.0统计软件包进行2检验。结果一、亲属患病情况先证者的父母正常的为22个家系,父或母一方患本病者为15个家系。同胞患病率高于父母患病率，但差异无统计学意义(2=1.32,P>0.05)，一级亲属患病率高于二级亲属，差异有统计学意义(2=36.35,P<0.05),见表1。表1 NSCL/P遗传度相关

12、值分析注：x为易患性平均值阈值的差;a为对照组的易患平均值与患者易患性平均值的差;r为亲缘系数，一级亲属=1/2，二级亲属=1/4;q=A/n,p =1-q。二、单基因遗传方式分析1.常染色体遗传：常染色体显性遗传，患者为纯合子，所有的子女都应该为患者;患者为杂合子时，子代患病理论值为1/2;常染色体隐性遗传，患者若配偶正常(基因型为纯合子)时其子代应为携带者，若配偶一方为携带者(基因型为杂合子)时,其子代患病率应为1/2。观察家系中父母一方患病而配偶健康的21个核心家庭子女30人中人有9例患病，患病率为30 %(9/30)，少于理论值(15例患病),观察值与理论值比较，差异有显著性(2=4.

13、8, P<0.05 )。提示本病遗传方式不符合常染色体显性遗传5，见表2。表2 分离分析2检验整理表2.性连锁遗传: Y连锁伴性遗传只能在男性后代中传递，女性中不会出现相应的疾病;X连锁显性遗传，父亲患病、母亲正常其儿子应该全部正常，女儿全部患病;X连锁隐性遗传，母亲患病、父亲正常家系中儿子应该全部患病，女儿全部不患病。在本组观察到父亲患病、母亲正常的9个核心家庭，共生育儿子6例，女儿5例，其中儿子患病6例，女儿5例。可排除Y连锁伴性遗传和X连锁显性遗传方式。在本组高发家系中观察到母亲患病、父亲正常的11个核心家庭，共生育儿子6例，女儿8例，其中患本病儿子4例，女儿7例，可排除是X连锁的隐性遗传方式。四、多基因阈值理论分析1.遗传理论值的吻合