银屑病遗传与基因研究进展

1、    摘要: 近年来银屑病遗传和基因研究取得了很大进展，发现某些HLA抗原及HLA单倍型与银屑病关系密切，并与银屑病的发病年龄有关。通过“定点克隆”技术及全基因组扫描，已确定在染色体lq、4q、16q、17q、6q21及2、8、20上存在与银屑病易感基因相关的突变位点。 银屑病是一种在临床上有特征性皮损的、炎症性、过度增生性皮肤病。在北美及北欧白人中约有2%的人患病，但在日本及北美、南美的黑人中患者相对较少。通过大量的人群、家族及双生子研究均表明遗传因素是构成银屑病易感性的重要因素之一。就近年来在银屑病遗传和基因方面的研究进展作一综述。 一、HLA与银

2、屑病的相关性 银屑病的遗传特性，以及流行病学资料使人们设计研究方案来确定MHC的HLA位点是否与银屑病的遗传有关。Nair等在12.5cM基因组范围内扫描，提示银屑病与HLA区域连锁（Zmax=3.52,P0.01），在HLA位点上存在银屑病的易感性位点。Jenisch等应用传递/不平衡实验（TDT）及参数连锁分析的方法，发现银屑病与HLA-C，-B，-DR，-DQ边锁，其中以HLA-B，-C最为显著。 1993年，Schmitt等首次在DNA水平上检测到HLA类等位基因与型银屑病有明显的联系。他们用序列特异的寡核苷核酸探针对47例型（40岁前发病，有阳性家族史）及17例型（40岁后发病，无家

3、族史）银屑病患者进行了基因分型，结果显示：HLA-DBR1*701/02等位基因的频率在型银屑病患者中为36%，在型银屑病患者中为15%，在对照中为13%。同时发现HLA-DQA1*0201，-DQB1*0303在型银屑病患者中显著增加：HLA-DQA1*0201在I型银屑病患者中的频率为37%，在型银屑病患者中的频率为15%，在对照组中的频率为13%，HLA-DQB1*0303的频率分别为21%、0%、5.7%。以上结果的P值均为0.0001，表明有差异显著性。作者进一步发现扩展单倍型HLA-DRB1*0701/02，-DQA1*0201，-DQB1*0303只在型银屑病患者中出现（频率为3

4、8%）。Ikaheimo5在一项对70例斑块型银屑病的芬兰人的研究中，同样发现银屑病患者HLA-DQA1*0201的频率显著高于对照组：病例组的频率为40%，而对照组只有9%，同时发现在银屑病患者中最常表达的两个单倍型是：HLA-A2，B13，Cw6，DR7，DQA1*0201和HLA-A1，B17，Cw6,DR7,DQA1*0201，并已证实Cw6,DR7,DQA1*0201是银屑病危险单倍型的中心成分，而Cw6作为一个单独的基因与银屑病联系非常紧密，相反，单倍型B8，DR3，DQ2相对缺乏（124例患者中只检出2人携带，而106例对照中检出15例携带），这一发现促使人们去探究银屑病的遗传阻

5、力因索。IKaheimo6还进一步研究了以上两种常见单倍型两侧的区域、DQ（QAP和QBP）的URRs和TAP1、TAP2基因，以了解它们是否与银屑病的易感性有关。研究发现与对照相比，QAP2.1的频率的银屑病患者中增高（Pc=3.6×10-2,RR=5.0），而QAP4.1的频率则减少（Pc=4.2×10-2）。因此进一步得出结论：单倍型A2，B13，Cw6、DR7，DQA1*0201，QAP2.1和A1，B17，Cw6，DR7，DQA1*0201，QAP2.1是芬兰人银屑病患者中两上最常见的HLA单倍型标记，而QAP2.1也是最重要的一个银屑病危险等位基因。 为了进一步

6、估计HLA与银屑病的相关性，Schmitt等7通过PCR特殊序列寡核苷酸杂交及血清方法对60例型患者及30例型患者的单倍型进行了研究，146例按种族配对的供血者为对照。在型，根据B等位基因EH57.1命名的HLA扩展单倍型Cw6-B57-DRB1*0701-DQA1*0201-DQB1*0303显著超表达（Pcor=0.00021）,这一特殊单倍型在型银屑病患者中有35%表达，而在对照中只有2%表达；EH-57.1阳性个体患型银屑病的危险是EH-57.1阴性个体的26倍；对三代受影响的银屑病家系进行分析表明银屑病在EH-57.1处存在联合分离。这些研究结果充分表明：家族性银屑病的一个基因与类H

7、LA扩展单倍型Cw6-B57-DRB1*0701-DQA1*0201-DQB1*0303有关。综合目前 国外资料显示：HLA-Cw6，-DR7，-B13，-B57，DRB1*0701，-DQA1*0201，-DQB1*0303，Cw*0602在型银屑病中出现的频率比在型中高7-9，而B27，Cw2,B44和Cw5与型有关8。 二、寻找银屑病的致病基因 仅仅是HLA表型和环境因子并不足以引起银屑病发病，说明还存在其他的致病基因，而且用lod积分分析或用同胞配对法进行的家系基础上连锁研究并没有提供确切的证据来支持在HLA位点上或附近存在一个主要的银屑病致病基因。对银屑病高遗传性的研究表明易感等位基

8、因能从没有银屑病个人史或家族史的父母中遗传下来，进而支持这一论点：一个或多个与HLA位点不连锁的其他基因是银屑病易感性的决定性因素。有人报道位于HLA-C区域附近或在6号染色体补体区域上的三个位点（S基因，TNF-1，HSP-60）是候选基因，这些位点在表达过程中的结构变化可能对疾病的易感性非常重要。已经证实与局部感染有关的HSP65可能参与银屑病的皮肤炎症反应10。 在上皮分化过程中，至少有20个基因，它们已被定位在1号染色体长壁的近端11。最近已经证实了1号染色体上的几个基因产物与银屑病有关，包括：银屑病素，游走抑制因子相关蛋白（MRP8，MRP14），微小富含脯氨酸蛋白（SPRR），而且

9、与正常皮肤活检样本相比，在银屑病皮损处进行的角膜力活检样本显示较少范围的钙周期蛋白超表达12。这些基因产物的超表达提示局部控制区域（即DNA序列，能与不同的转录因子进行高密度连结，随后使附近的基因进行高水平表达）可能被卷入或在疾病的进程中可能发生基因调节序列的重复。Mischke等11提出：编码表皮角化结构蛋白的基因和S100钙连接蛋白在染色体1q21上组成一个基因复合体，称为“表皮分化复合体”，基因在1.9Mbp范围内按照下列顺序连接：S100A10，毛透明蛋白，前丝聚蛋白，包壳蛋白， sPRR3,SPRR1B，SPRR1A，Coricin，S100A9，S100A8，S100A6。最近Bo

10、wcock等13对美国的一些家族进行基因组扫描，同样在1q上确定了一个重要区域（1q21-q23,Zmax=2.37），而在其他人群的基因组扫描中未发现此结果。表明在不同地区，甚至不同结构的家庭中，银屑病的易感基因存在相当大的异质性。 Capon等最近在对一组意大利家族的研究中发现了与染色体1q21的一种新的连锁关系。他们对一个连续三代大多数成员均患银屑病的家庭进行了全基因组扫描，设定银屑病遗传方式为显性遗传，外显率为70%，用lod积分方法分析，在染色体1q21上的一个标记（DIS498）的lod积分为1.69。进一步对这一标记进行分型，并对另外21个意大利家庭分析发现，在DIS498侧面的

11、三个标记的最大两点lod积分为3.75。 除了扫描以前已经扫描的候选基因外，也能通过“定点克隆”技术，用微卫星多态检测与银屑病连锁的标记来寻找银屑病的易感基因。Tomfohrde15用这种技术在8个多发家系中，在基因组范围内用一个银屑病易感位点进行联合分离来寻找DNA标记，并确定了一个基因位点（D17S784）与银屑病易感性有关，这个基因定位在染色体17q远端。Matthews和Nair16，17等在随后进行的研究中没有发现与D17S784标记连锁的证据，但确定了银屑病的遗传异质性，至少还存在一具其它主要的银屑病易感位点。Matthews18最近在一大的复合家系中进行全基因组扫描，寻找银屑病的易感位点，参数连锁分析表明家族性银屑病的