高血压病用药模式的更迭与发展

1、高血压病用药模式的更迭与发展姜绮霞黄志军袁洪3摘要:从辩证的否定观角度分析了高血压病用药模式的更迭与发展,倡导“循证医学指导-基因导向型”的新型用药模式,以寻求解决目前高血压病临床用药实际工作中遇到的困难和问题。关键词:高血压,诊断导向型用药模式,循证医学,基因导向型用药模式,否定观中图分类号:R544.1文献标识码:A文章编号:1002-0772(200609-0022-03The Alternation and the Development of Drug-Therapy P attern of H ypertensionJ IA N G Qi2xia,HUA N G Zhi2ju.Th

2、ird Xi2 angya Hospital of the Cent ral South U niversity,Changsha410013,ChinaAbstract:To analyse the alternation and the development of drug-therapy pattern of hypertension based on the negation view of dialectics,and to advocate a new pattern called EMB-guided and gene-directed,in order to seek to

3、overcome the difficulties and to solve the problems in the clinical practice of drug therapy of hypertension.K ey Words:hypertension,diagnosis-directed drug-therapy pattern,evidence-based medicine,gene-directed drug-therapy pattern,negation view近年来,由于社会变革和人们生活方式的变化,我国心血管病发病率及相关危险因素均有增加的趋势。据2002年卫生部组

4、织的“全国居民27万人营养与健康状况调查”1的资料显示,我国18岁以上居民高血压患病率为18.8%,估计全国患病人数达1.6亿之多,而知晓率仅为30.2%,治疗率为24.7%,控制率为6.1%,均处于较差水平。长期以来,高血压病患者降压用药的选择主要根据医师的临床经验和相关指南,这种用药模式一定程度上影响了药物的疗效,也导致了一些药物不良反应事件的发生。随着对高血压病发生发展复杂过程认识的不断深入,其临床用药模式也发生了革命性的变化,正从诊断导向型用药模式向循证医学指导-基因导向型用药模式过渡,高血压病的治疗面临着新的机遇和挑战。作为临床医生,在临床实践过程中我们既要以经验和相关指南为基础,又

5、要强调实施“量体裁衣,因人施药”的个体化方案,正确处理好两者之间的辩证关系。1诊断导向型用药模式所谓“诊断导向型用药模式”,即在诊断确立后,根据病人的诊断选择药物并给予药物,所用剂量是否合适,要在用药后的不断观察过程中予以调整2。最早,人们对高血压病的用药治疗是在理论推导模式下进行的,即先进行以动物实验为主要研究手段的病理、生理机制研究和药物动力学研究,然后用这些实验结果来指导临床实践。很明显,这种利用简单的实验结果来指导临床用药忽视了以下几个问题:(1实验动物与人存在种属差异性;(2单因素与多因素的差异;(3结果及评价指标的差异。造成这些问题的原因,则是由于人类在自身病理、生理机制的认识上始

6、终存在很多的盲区,且一直未被重视和解决。显然,单一的理论推导模式下用药是不科学、不合理的。之后,临床用药在理论指导下,开始强调医师的经验、直觉和理论推理,即经验判断模式下用药。这种用药模式仅仅根据某一药物对某些临床指标的作用(不包含预后指标,其临床疗中南大学湘雅三医院湖南长沙410013效观察往往只有一个或少数几个中心,观察病例也常常为几十至几百名病人,在数周至数月内完成。这种模式指导下用药常常导致的结果是:一些真正有效的疗法因不为公众所了解而长期未被临床采用;或者一些实际无效甚至有害的疗法因从理论上推断可能有效而长期、广泛使用。由此可见,经验判断模式下用药是基于小样本、短时间的验证,具有很大

7、的不确定性,而且尽管依靠权威的实践、集体的会诊,仍难以克服实践范围过于狭小、经验的时间跨度过短,被检验的病例数有限等局限性。2循证医学(evidence2based medicine,EBM指导下的用药模式EBM的观念产生于20世纪80年代3,目前学术界普遍接受的“循证医学”概念是沿用David L.Sackett等学者所倡导的定义:“慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好研究依据,同时结合临床医生的个人专业技能和临床经验,考虑患者的价值和愿望,将三者完美地结合制定出患者的治疗措施”4。简而言之,EBM就是把临床实践建立在已知事实或证据基础上的方法,“循证”包含“寻求”和“遵循”证据两重意义

8、。对文献和证据进行可信度分析,是循证医学的基本内容之一。由于EBM指导下的用药是基于国际性、多中心、大规模的临床试验,采用的是随机、双盲对照的研究方法,大多数临床试验的主要观测终点为病死率,这种严谨、科学的试验设计及方法,结果令人信服,对临床药物治疗能起到一定的指导作用。自20世纪80年代初期以来,例如,用来研究洛沙坦治疗高血压减少终点事件的L IFE(losartan intervention for endpoint re2 duction in hypertension试验5-6、用来比较氯沙坦与卡托普利对于心力衰竭的患者在降低全因死亡方面有无差异的EL ITE II 试验7,以及用于评

9、价eplerenone对高血压病患者左室肥厚的逆转作用的“4E”(“eplerenone,enalapril,and eplerenone plus enalapril”试验等,都不断地再评价了众多高血压药物,伴随其结果和结论的公布,这些药物治疗指南也被迅速改写,高血压病治疗学得到很大的进步和发展。我们可以看到,随着医学科技的发展和信息时代的来临,EBM模式下用药也将得到越来越广泛的应用。3基因导向型用药模式医学与哲学(临床决策论坛版2006年9月第27卷第9期总第317期3.1发展与现状1999年4月,美国华尔街时报头版题为“开创个体化药物治疗新纪元依据个体基因型确定药物类别和药物剂量”的报

10、道,引起了世界关注。药物基因组学从基因水平给出了基因的多态性与药物效应的关系,基因的多态性与药物效应的差异具有相关性,患者对某些药物的反应与其基因亚型之间的关系现已被揭示,虽然药物基因组学并不能改善药物的效应,但这种关系能辅助临床人员在预测某一特定降压药物时,患者属何种反应人群,使医生为患者选择疗效最佳的药物和剂量成为可能。在目前高血压病药物治疗领域,基因导向型用药模式也得到了极大的发展。以受体阻断药为例,Wuttke等人在一个人群调查中发现,细胞色素氧化酶CYP2D6发生基因突变,在相同剂量条件下,其所介导代谢的受体阻断药美托洛尔在突变型纯合子中的血药浓度比野生型纯合子高23倍,在突变型纯合

11、子中发生严重不良反应的危险性比野生型要高5.2倍8。如不根据基因型调整剂量,突变型纯合子患者可能发生严重的毒副反应;相反,如果受体发生功能性突变,在突变型纯合子个体中依然使用受体阻滞药,往往会导致治疗失败,这不仅延误治疗,而且导致了医疗资源的浪费。对于临床使用颇为广泛的利尿剂,Sciarrone等人观察了87例患轻度高血压的未治患者对双氢克脲噻的反应后发现,带有至少一个I等位基因的ACE基因(II型和ID型及-内收蛋白有Trp460突变的患者对双氢克脲噻有最好的降压反应(12.71.9mm Hg,相比于反应最差的G ly460G ly+DD(3.41.7 mmHg,其相对危险度为15.75。从

12、这个试验可见,同时运用这两种指标可能有更好的精确性和临床预测价值9。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI也有较多的相关研究,柳青等人在我国重庆地区对114名正常人和75例原发性高血压患者进行了观察分析后发现,用ACEI类药物如依那普利治疗, DD基因型组血压下降程度较II基因型组明显,用钙通道阻滞剂(CCB如非洛地平治疗,II基因型组血压下降程度较DD基因型组明显10。可见,运用患者基因型的不同选择不同的降压药,可以使人群达到更好的降压疗效。3.2展望根据每一病人对特定药物的代谢、反应等过程的遗传特性来选择药物和决定其使用剂量,最终实现诊断导向型模式向基因型导向型用药模式转换,将使药物治疗学进一步

13、走向理性和成熟。人类目前正在研制中的一种由各种常见人类染色体的基因差异形成的微矩阵芯片(如SNP芯片,当含有病人DNA的溶液从这种芯片流过,就可判定病人基因存在什么差异,再将基因差异与不同药物反应做一对应,最后就能开出最适合病人基因组成的处方,即“基因处方”,使病人得到最佳治疗效果,从而达到真正“用药个体化”的目的。这些从基因水平研究遗传多态性与高血压降压药物疗效的关系的众多试验,将成为高血压治疗学研究的趋势。4EBM指导-基因导向型用药模式EBM指导的用药模式强调对广大人群的用药研究,在临床实践中往往忽视个体化差异;相反地,基因导向型用药模式从个人基因结构出发,有针对性地选择药物和给予病人合

14、适的剂量,作为临床医生,我们必须认清,明确诊断是决定治疗的前提,而因人因病的个体化用药则是治疗的灵魂,对EBM所提供的证据,既不能全盘肯定,也不能生搬硬套,在应用临床试验结果时,必须结合临床经验,依据病人的实际情况严格遵循个体化用药原则,在实践中灵活掌握和进行必要的验证,才能取得最佳的临床效果11。曾有学者提出“21世纪不再需要EBM,疾病的诊断与药物治疗就会进入一个全新的个体化时代”12,这种说法显然是违背了哲学的“辩证统一”的思想,是极不符合实际的。要辩证地处理好诊断导向型用药模式和基因导向型用药模式的关系,我们提倡一种“EBM指导-基因导向型”的新型用药模式用于高血压病的治疗,最终实现这

15、种更为理想化、科学化的临床用药模式将是21世纪医疗实践中的一个重要课题。5从辩证的否定观看高血压病用药模式的更迭与发展5.1EBM指导下的用药模式是对诊断导向型用药模式包含肯定的否定与理论推导模式和经验判断模式下用药不同的是,EBM指导下的用药模式,既重视医生个人的临床经验,又强调采用现有的、最好的研究依据对患者进行药物治疗。值得注意的是,这种用药模式在对疾病的处理和预防上仍然是依赖经验来解决问题的,所谈的“证”,在某种程度上,也是一种经验,但此经验非彼经验,EBM模式指导下用药的经验是基于国际性、多中心、大规模的临床试验,这种用药模式利用丰富的理论知识和临床经验观察、思考和分析证据的可靠性和

16、实用性,慎重、理智和准确的取舍这些医学证据,从而选择最佳诊疗方案。在经验是最好证据的前提下,同时通过反复取证和用证,充实了理论和经验的内涵。从这点上看,EBM指导下的用药模式对诊断导向型用药模式的否定方式,在哲学上采用了扬弃的手段,即对诊断导向型用药模式既变革、又继承;既克服、又保留,体现了高血压病用药模式发展中的阶段性和连续性的统一。5.2EBM指导-基因导向型用药模式是对EBM指导下的用药模式、单纯的基因导向型用药模式包含肯定的否定EBM模式下用药有其自身一定的限制性,同样一个药物的临床试验,有时候结果不一致,甚至相反,这可能与研究对象的差异(不同地区、不同人群、不同种族对药物治疗反应有很

17、大差异、样本大小、观察时间长短、剂量合理性、设计方法、统计方法以及研究者的偏倚等密切相关。我们承认,离开了EBM的科学化指导很难对患者给予合理的药物治疗。但是,EBM并非医学工作的圣经,而仅仅是临床科学、合理用药的工具13。仅仅强调EBM模式下用药,也就是过分强调对广大人群的用药研究,这样一来很容易造成对临床医疗个体化原则的忽略14。同样,对于单纯的基因导向型用药模式,我们在高血压病的临床用药过程中也应考虑到以下问题:(1原发性高血压是多基因遗传病,单个基因变异很可能被其他基因作用所影响;(2高血压由遗传和环境因素共同决定,环境因素对治疗效果也有一定程度的影响;(3不同人群、不同种族基因不同,

18、等等。因此,单纯的基因导向型用药模式同样有其不可避免的局限性。EBM 指导-基因导向型用药模式不是上述两种用药模式的简单结合,这种新型用药模式既选择性地吸收、批判性地继承了它们各自的优点,又努力采取科学的分析态度和方法发现和克服它们各自的缺点,在肯定中看到否定,在否定中看到肯定,不能肯定一切或否定一切,而且紧紧抓住了临床用药过程中矛盾的普遍性和特殊性的辩证关系,有着无可比拟的优越性。高血压病用药模式演变的这一过程,也就是高血压病治疗学不断自我发展和自我完善的过程,不仅具有深远的学术意义,更具有重大的现医学与哲学(临床决策论坛版2006年9月第27卷第9期总第317期正确对待胸腔镜在肿瘤手术中的

19、应用杜贾军孟龙王磊彭忠民王晓航张林摘要:以胸腔镜为代表的微创胸外科迅速发展并取得了良好的临床效果。胸腔镜手术治疗肺癌和食管癌存在较大争议,全盘否定或盲目应用都会影响胸外科的发展。胸腔镜肺癌、食管癌切除术都有其适应证,对医生提出了更高的技术要求。关键词:电视胸腔镜外科技术,治疗,适应证中图分类号:R616.2文献标识码:A文章编号:1002-0772(200609-0024-02Appropriate Attitude about the Use of Thoracoscope in Tumor SugeryDU Jia2jun,M EN G L ong,W A N G L i,et al.De

20、part ment of Thoracic S urgery,S handong Provincial Hospital,S handong U niversity,Jinan250021,ChinaAbstract:Minimally invasive thoracic surgery that represented by thoracoscope was developed fast and fine clinical result was gained.Dispute was exist in the use of thoracoscope.Total negation or blin

21、d application would holdback the development of thoraco2 scope surgery.Thoracoscope has its indications in treatment of lung cancer and esophageus neoplasm.Strict requirement of the doc2 tors thoracoscope skill must be performed.K ey Words:video2assisted thoracic surgery,treatment,indication电视胸腔镜外科技

22、术(VA TS是最近10多年来胸外科领域的一个重大进步,发展速度惊人,目前已经涉及胸外科领域的几乎所有疾病。VA TS治疗肺大泡、恶性胸水、良性食管肿瘤、良性肺肿瘤、良性纵隔肿瘤等,已为大家共认,一直存在争议的是胸腔镜治疗肺癌及食管癌等恶性疾病,争论的焦点是肿瘤局部能否得到根治性切除及区域淋巴结能否得到根治性清扫。目前国内外普遍存在两种不恰当的观点:全盘否定胸腔镜技术在肿瘤外科领域的应用和过度肯定胸腔镜技术在肿瘤外科的应用,前者会阻碍医学的发展,后者则会直接导致患者承担不良的医疗山东大学山东省立医院胸外科山东济南250021后果。1胸腔镜技术发展历史回顾1910年瑞典Jacobaeus第一次成

23、功地将胸腔镜用于胸部疾病治疗,以解决肺结核空洞者的胸膜粘连问题并获得成功,从而兴起了一种新技术胸腔镜手术(thoracoscopy。随后这项技术迅速在全球得到了推广,传统胸腔镜外科进入全盛阶段。直到20世纪50年代随着抗结核药物的发明,需要外科治疗的肺结核病患者逐惭减少,使得胸腔镜的使用渐趋沉寂。1980年在法国马赛召开的世界胸腔镜国际会议上,传统的胸腔镜还只用于胸部疾病的诊断。1983年电子内镜的诞生迎来了内镜发展史上一次历史性的突破1。1991年Nathanson和Lewis分别报告实意义,符合人类可持续发展的要求。(3专业导师(感谢贺达仁教授的帮助和指导参考文献1李立明,饶克勤,孔灵芝,

24、等.中国居民2002年营养与健康状况调查J.中华流行病学杂志,2005,26(7:478-484.2李清,周宏灏.个体化用药医药治疗的革命J.医学与哲学,2005,26(6:52-54.3李芳建,王家骥.循证医学在全科医学教育中的应用J.中国全科医学,2004,7(21:1556-1557.4魏强.循证医学的基本概念和由来J.中华泌尿外科杂志,2003,24(1:69.5DAHLOEF B,DEV EREUX R B,ELDSEN S E,et al.Cardiovascularmorbidity and mortality in the Losartan Intervention For E

25、ndpoint re2 duction in hypertension study(L IFE:a randomized trial against atenololJ.Lancet,2002,(359:995-1003.6YUSU F S,SL EIGHT P,PO GU E J,et al.Effects of an angiotensin7KONSTAM M A,N EATON J D,POOL EWILSON P A,et al.Comparison of losartan and captopril on heart failure-related out2 comes and symptoms from the losartan