药物治疗顽固性高血压的研究进展_高翔

1、天津药学2012，31（2）：1713456789TianjinPharmacy2013年第25卷第5期612006，34云电生脉注射液治疗脑梗塞的临床观察J海南医学，（8）：56中国中医李少辉生脉注射液治疗扩张型心肌病的临床研究J2009，7（8）：93药现代远程教育，丁晓飞，陈光，刘玉兰注射用生脉对心源性休克的影响J中国2007，32（21）：2298中药杂志，J中国民毛立勇，吴俊生脉注射液治疗心源性休克的临床观察2010，19（23）：163族民间医药，2007，16张瀚心生脉注射液药效学研究进展J中国中医急诊，（3）：342医学综张晓明，刘亚生脉注射液的药理作用机制及临床应用J2013

2、，19（15）：2813述，邹晓，石书勤，韩勇生脉注射液治疗慢性心力衰竭临床观察J2011，23（9）：777中医药临床杂志，薛艳清生脉注射液治疗心绞痛86例临床分析J临床合理用药2011，4（18）：50杂志，卢建梅生脉注射液治疗115例冠心病临床观察J中国民族民间2009，18（17）：129医药，金丽杰，谢敬东生脉注射液治疗病毒性心肌炎188例临床观察J中国当代医药，2012，19（7）：80中尹克春，梅广源生脉注射液治疗心律失常145例临床观察J2003，12（6）：529国中医急症，范秀风，姬雪梅，职利琴，等生脉注射液治疗急性心肌梗死45例J陕西中医，2010，21（10）：1299

3、陈志娟生脉注射液治疗慢性肺心病急性发作的疗效观察J中药物治疗顽固性高血压的研究进展高翔（天津市红桥医院，天津300131）*在高血压患者中，有15%20%属于顽固性高血压。顽固性高血压具有更高的心血管事件的风险，给患者造成的危害也更严重。临床治疗顽固性高血压，需要结合患者的自身情况，选择不同的降压药联合用药。目前较为常用摘要方案为血管紧张素转换酶抑制剂（或血管紧张素II受体阻滞剂）、钙拮抗剂和噻嗪类利尿剂3种药物组合，或由扩血管药、减慢心率药和利尿剂组合。本文综述了治疗顽固性高血压的联合用药方案和药物选择等方面的研究进展，为更好地治疗该病提供借鉴。顽固性高血压，临床治疗，联合用药+中图分类号：

4、9724文献标识码：A关键词5687（2013）05-0061-04文章编号：1006-eseachprogressindrugsusedforresistancehypertensionGaoXiang（TianjinHongqiaoHospital，Tianjin300131）ABSTACTInhypertensivepatients，resistanthypertensionaccountedforabout15%20%Theriskofcardiovasculareventsinresistanthypertensionishigher，theharmtopatientscausedb

5、ymoreseriousTheclinicaltreatmentofrefractoryhypertension，needtobecombinedwiththepatientsownsituation，chooseadifferentdrugcombinationofantihypertensivedrugsAtpresentthemorecommonlyusedforangiotensinconvertingenzymeinhibitors（orangiotensinIIreceptorblockers），calciumantagonistsandthiazidediuretics3drug

6、s，andcomposedofvasodilator，bradycardicanddiureticin3kindsofdrugsThispaperreviewedthecom-binationregimen，andtreatmentofresistanthypertensiondrugselection，andprovidereferenceforbettertreatmentofthediseaseKEYWODShypertension，clinicaltreatment，combinationtherapy高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素。对于一般高血压患者降压目标是

7、140/90mmHg以下，对于并发糖尿病或肾病等高危病人，血压应在病人能耐受的情况下酌情降至更低水平。但是在临床当中有相当一部分患者经过多种药物治疗仍不能将血压控制在目标值，被归纳为顽固性高血压（resistancehypertension，H）。美国心脏协会（AHA）*07-20收稿日期：2013-1于2008年发布了H的专家共识，将其定义为：尽患者的血压水管应用了大于或等于3种的降压药物，3种降压药物中最好有一种为平仍不能达到靶目标，利尿剂，而且所有药物的剂量均已达到最佳。但需要注意，这里大于或等于3种降压药物的规定并无理论依据，其目的是识别有可能存在继发性高血压的患者。控制不佳的高血压（

8、uncontrolledhypertension）不是顽62天津药学TianjinPharmacy2013年第25卷第5期固性高血压，因为其中包括了药物依从性不佳和治疗方案不合理的原因。现在学界认识一般为：顽固性高应用了包括一种血压是指在改善生活方式的基础上，利尿剂在内的足够剂量且搭配合理的3种降压药物后，血压仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使一般人群血压降至140/90mmHg以下，而并发糖尿病、冠心病和慢性肾病人群需降至130/80mmHg以下。一般认为顽固性高血压占高血压总数的15%20%，具有更高的心血管事件的风险，给患者造成的危2害也更严重。在药物治疗前应排除非H的因素，包括

9、血压测量问题、药物依从性差、白大衣效应、药物使用不合理钠盐摄以及其他伴随因素。生活方式因素包括体重、入以及饮酒。多种药物可引起血压升高及治疗抵抗，主要有非麻醉性镇痛药、非甾体抗炎药（NSAID）、拟交感类药物、减肥药、口服避孕药、环孢霉素、红细胞生成素、糖皮质激素、天然甘草素及某些草药（麻黄）等。相当一部分顽固性高血压患者为继发性高血压，常见的原因为阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、慢性肾脏疾病（CKD）、肾动脉狭窄、原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞Cushing综合征、瘤、糖尿病、甲状旁腺疾病、主动脉狭窄、颅内肿瘤等。另外遗传因素对于H的发生也有所以治疗上的难一定的作用。因为其发病原因复杂，度增大。

10、如何准确合理地应用药物，有效控制血压，改善患者的预后，是临床迫切所需的。现就近年来国外对顽固性高血压临床药物治疗的一般情况进行综述。1联合用药方案顽固性高血压患者需要联合应用降压药治疗。目前临床上常用的降压药包括利尿剂、受体阻滞剂、受体阻滞剂、钙拮抗剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体阻滞剂（AB）、交感神经抑制剂及血管扩张药等。联合用药首先要考虑药物的作用机制和不良反应，根据患者的血压水平、是否有靶器官损害和其他相关疾病，选择不同作用机制的降压药物，进行合理组合。联合应用降压药的原则：尽可能使用最低有效剂量；选用能够增大降压效应的药物；选用能相互减少不良反应的

11、药物；选择联合用药能起到协同作用的药物。Sander等3认为真正推动H的基本机制包括醛固酮系统异常引起的水钠潴留，过度的交感神经系统的活动以及阻塞性睡眠呼吸暂停。治疗通常包括肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂，钙通道阻滞剂和利尿剂。醛固酮受体拮抗剂和受体阻滞剂治疗H非常有效。Mann4将H的病因概括为3大机制：钠离子容积；肾素血管紧张素系统（AS）；交感神经系统（SNS）。研究的结论建议在治疗H应该注意以下4点：根据患者的临床检查结果评价钠离子容积或SNS，帮助指导治疗，增强对于SNS介导的H神经因素的作用，H的疗效不佳应考虑到和（或）受体阻滞剂是否得到充分的应用，注意应用药物的药代动力学和剂量。

12、Mann等4的一项临床研究进一步简化了治疗方案，其中一组是加强的利尿方案，通常加安体舒通；另一组是和治疗相结合的一种受体阻滞剂+非选择性受体阻滞剂。作者的结论是通过这种简化方法可以在前瞻性研究中值得进一步评价。提高H疗效，Hanselin等5进行了回顾性队列研究分析，在超过14万份数据中统计发现：处方中的药物血管紧张素转换酶抑制剂和（或）血管紧张素受体拮抗剂占962%、利尿剂占932%、钙通道阻滞剂占836%，受体阻滞剂占80%。只有3%和59%患者使用氯噻酮或醛固酮拮抗剂。研究结果表明，治疗高血压指南推荐的一线药物包括了治疗H常用的降压药物。不过，循证医学推荐的药物，如氯噻酮和醛固酮拮抗剂未

13、得到充分应用。CCB和噻目前较为常用方案为ACEI（或AB）、嗪类利尿剂3种药，以及由扩血管药、减慢心率药和利尿剂组成的3种药物，这两个方案降压效果明显，患者如果仍不能将血压降至目标值，再加用的依从性较高，1种降压药如螺内酯、受体阻滞剂或交感神经抑制排查影剂。选择药物种类注意结合患者的自身情况，响药物疗效的因素及继发H的可能。2药物的选择在众多的降压药中选择最适合某一个患者的病同时不良反应又小的药物，也不是一件容易的事症、情，往往需要一段时间的调整与适应。2.1利尿剂利尿剂作为治疗H不可缺少药物，目6前得到了广泛的研究。GuillaumeBobrie研究了肾单位阻断效应（SNB）对比肾素血管紧

14、张素（AS）阻断表明逐步加强钠耗竭的SNB策略可通过逐步建效应，立负钠平衡，使其降压效果明显高于应用AS阻断剂的降压效果，而且具有良好的耐受性。醛固酮作为一种H的重要因素得到越来越多的认可。在前瞻性研究中，原发性醛固酮增多症（PA）有14%21%的患者大大高于普通高血压人群。联合应用盐皮质激患H，素拮抗剂治疗H，具有明显的抗高血压作用，也进一步支持过量醛固酮是H的重要因素。最近的研究表H与阻塞性睡眠呼吸暂停关系密切。明，醛固酮增多、天津药学TianjinPharmacy2013年第25卷第5期63螺内酯治疗后，阻塞性睡眠呼吸暂停的严重程度可以6得到改善。欧洲最近的一项实验观察到螺内酯在与利尿剂

15、（氯噻酮50mg/d）和最常用的钙通道阻滞剂（氨氯地平10mg），加上直接肾素抑制剂（阿利吉仑7300mg）治疗H中，未发现螺内酯有确切疗效。综合各项分析显示，顽固性高血压的治疗抵抗多因治疗方案不当，很多患者的血压难以控制是因为未应用利尿剂。有研究发现顽固性高血压患者都存在一定程度隐性体液潴留，增加利尿剂的剂量后可改善血压的控制。噻嗪类利尿剂对多数患者降压显著，氯噻酮的疗效优于氢氯噻嗪，推荐在治疗中首选慢性肾病（CKD）患者（肌酐清除率30ml/min）需要应用袢利如每日使用2次以上的短效呋塞米，也尿剂控制血压，可选择半衰期较长的托拉塞米（torsemide）。阿米洛利可作为间接的醛固酮拮抗剂

16、和螺内酯同样安全，有确实的降压作用。螺内酯的不良反应主要是乳腺增生及高钾血症，需要注意监测，尤其在糖尿病、慢性肾脏疾AB和NSAID的患者中。病或同时应用ACEI、2.2选择性内皮素（ET）受体拮抗剂内皮素1具有持久强大的血管收缩作用，达卢生坦作为选择性内皮素受体拮抗剂，用于治疗H。早期的临床研究结果建议，达卢生坦可能成为新的治疗高血压的药物，但最达卢生坦治疗H的效果并不近也有研究结果表明，8理想。芝加哥大学医学研究指出，达卢生坦治疗H患与安慰剂相比，可使血压降者中具有显著的降压作用，低1710mmHg。在对比中枢2受体激动剂胍法其降压效果好于后者。另一个选择性内辛的实验中，皮素拮抗剂阿曲生坦

17、，通过降低血糖和改善血脂而起到降压作用。选择性内皮素受体阻断剂具有剂量依赖的副作用。在一个病例更多的内皮素受体阻断剂试验几乎1/3的患者出现液体潴留和水肿，明显高于安中，慰剂组。这类药物在治疗H有效，但由于剂量及副9作用的影响，临床应用受到限制。Bakris等10报道了使用不同方法观察达卢生坦疗效，在对849例患者使用至少3种降压药经过14周的不能降低基线收缩血压，但却能够降低24h平治疗，均收缩压。最常见的不良反应事件是体液潴留、水肿。这项试验的结果强调在高血压病的临床研究中监测动态血压的重要性。Moore等11的研究指出内皮素是有效的血管收已被证明是与肾脏疾病包括高血压、缩剂和生长因子，C

18、KD和蛋白尿有关，选择性内皮素受体拮抗剂已在临床试验中用于治疗上述疾病，具有降低血压和改善蛋白尿的效果。然而由于显著的水钠潴留的作用，限制其在治疗H中的使用。2.3受体阻滞剂Minushkina12分析了乌拉地尔在治疗顽固性高血压的治疗中具有阻断突触后1受体的作用和阻断外周2受体的作用，还可以激活中可降低延脑心血管调节中枢的交枢5羟色胺1A受体，感反馈而降低血压，与其他药物联合应用有良好的耐受性。2.4其他治疗方案Oliver等13将单次口服剂量的西地那非（50mg）联合单硝酸异山梨酯（10mg）用于与单独使用西地那非或单硝酸异山梨酯治疗6例H，的患者进行对比，发现平均可以使血压降低2618m

19、mHg，没有产生明显的副作用。这种具有挑战性治疗方案为今后H的治疗开辟了一个新的思路，其有效性和安全性有待于进一步的论证。2.5用药方法HermidaC等14的研究表明，睡前服用一次降压药物的患者24h血压控制较好，尤其是降低夜间血压，因为夜间血压较日间血压更能预测心血管事件，此外，葡萄糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、纤维蛋白原与尿白蛋白排泄也相应处于较低的状态。H患者每日服用两次降压药物（除利尿剂外）可能能改善血压的控制。药物剂量调整可根据每位患者的具体情况谨慎进行，直至其可耐受的最大剂量。3结语总之，由于H病因复杂，多种因素影响患者疗效，即使联合多种药物，部分患者的血压短期内也很难因此H

20、的药物治疗不能急功近利，对于达到目标值，一方面需要结合患者的自身用药过程中出现的困难，情况调整用药，包括药物品种和剂量，做到个性化治进行疗；另一方面在盲目调整用药之前加强医患沟通，必要的实验室检查，确定影响疗效的原因，排除继发性高血压的可能。目前新研发的药物及尝试新的联合用药方案的有效性和安全性在更大规模的临床试验中进为更好地治疗H带来了希望。行，参考文献12DavidA，DanielJones，StephenTextor，etalesistanthypertension：di-agnosis，evaluation，andtreatmentJHypertension，2008，51：1403D

21、aughertySL，PowersJD，MagidDJ，etalIncidenceandprognosisofresistanthypertensioninhypertensivepatientsJCirculation，2012，125（13）：1635345SanderGE，GilesTDesistanthypertension：conceptsandapproachtomanagementJCurrHypertensep，2011，13（5）：347MannSJ，ParikhNSDrugtherapyforresistanthypertension：simpli-2011，13（2）：1

22、20fyingtheapproachJClinHypertens（Greenwich），HanselinM，SaseenJJ，Allen，etalDescriptionofantihyperten-siveuseinpatientswithresistanthypertensionprescribedfourormoreJHypertension，2011，58（6）：1008agents6GuillaumeBobrieSequentialnephronblockadeversussequentialrennin64天津药学TianjinPharmacy2013年第25卷第5期angioten

23、sinsystemblockadeinresistanthypertension：aprospective，ran-domized，openblindedendpointStudyJHypertens，2012，30（8）：16567SeguraJ，CerezoC，GarciaDonaireJA，etalValidationofathera-peuticschemeforthetreatmentofresistanthypertensionJAmSocHypertens，2011，5（6）：4988EnseleitF，LüscherTF，uschitzkaFDarusentan，as

24、electiveendo-thelinAreceptorantagonist，fortheoraltreatmentofresistanthyperten-2010，4（4）：231sionJTherAdvCardiovascDis，9LazichI，BakrisGLEndothelinantagonisminpatientswithresistanthypertensionandhypertensionnephropathyJContribNephrol，2011，172：22310etalDivergentresultsusingBakrisGL，LindholmLH，BlackH，cli

25、nicandambulatorybloodpressures：reportofadarusentanresistant14131211hypertensiontrialJHypertension，2010，56（5）：824Moore，LinasSEndothelinantagonistsandresistanthypertensioninchronickidneydiseaseJCurrOpinNephrolHypertens，2010，19（5）：432MinushkinaLOFeaturesofurapidilintreatmentofresistanthyperten-sionJArt

26、icleinussianKardiologiia，2012，52（8）：77etalClinicalpotentialofcombinedOliverJJ，HughesVE，DearJW，organicnitrateandphosphodiesterasetype5inhibitorintreatmentresist-anthypertensionJHypertension，2010，56（1）：62HermidaC，AyalaDE，MojónA，etalEffectsoftimeofantihyper-tensivetreatmentonambulatorybloodpressur

27、eandclinicalcharacteris-ticsofsubjectswithresistanthypertensionJAmJHypertens，2010，23（4）：432贯叶连翘提取物的临床应用林1芝，赵汉清*（中国人民解放军第102医院，常州213003）要贯叶连翘提取物作为治疗轻、中度抑郁症及焦虑症的纯中药制剂，近年来，临床上在联合治疗失眠、酒精依赖综合征、良性阵发性位置性眩晕、心血管神经症、消化系统疾病等疾病，具有肯定的疗效，而且安全性和耐受性好。笔者摘通过查阅文献，就其近几年的临床用途做一综述，以期为临床医师参考。关键词贯叶连翘，路优泰，舒肝解郁胶囊，临床应用+中图分类号：97143文献标识码：A5687（2013）05-0064-03文章编号：1006-贯叶连翘（