匹伐他汀临床应用中国专家共识

1、匹伐他汀临床应用中国专家共识大量临床研究表明，应用他汀类药物降低患者血浆胆固醇水平可以抑制动脉粥样硬化的发生和发展，降低心脑血管疾病的发生率并可改善其预后。自1987年第一个他汀-洛伐他汀获准上市以来，之后又有6个他汀陆续应用于临床。最近又一个新的他汀-匹伐他汀在中国上市，新他汀的出现为临床医师提供了更多的选择。为使临床医师更充分了解并合理使用匹伐他汀，中国医师协会心血管内科医师分会组织全国相 关领域专家起草了本共识。一、匹伐他汀钙的化学结构、药代动力学特征1化学结构匹伐他汀化学名称为：什)-顺式(3R，5S, 6E)-7-2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基-3,5-二羟基-6-庚酸钙

2、。分子式：C50H46CaF2N2O8 分子量：880.98Da2吸收与分布匹伐他汀口服后在小肠迅速吸收，空腹0.50.8小时即可达血药浓度峰值，在给药后第3-4天血浆浓度达到稳态。匹伐他汀吸收率80%,绝对生物利用度大于 60%,半衰期为11小时。匹伐他汀在肝脏中的浓度最高,其次是肾、心脏组织，在血液、骨骼肌和大脑中浓度相对较低1。3.代谢及药物相互作用细胞色素P450系统(Cytothrome P450 system, CYPS)是药物生物转化的主要酶系统，其介导的药物代谢与药物相互作用、药物不良反应密切相关，约有50%以上的临床药物通过CYP3A4代谢。匹伐他汀不通过CYP3A4代谢，极

3、少部分经过 CYP2C9代谢，因而该药基本不受通过这两种途径代谢的药物的影响。肝脏摄取匹伐他汀时，90%以上是经过有机阴离子转运多肽2(Organ anion Transport Polypeptides 2, OAOATP2介导的匹伐他汀转运TP2)进行的。环孢霉素A、胆汁酸盐、硫酸盐、甲状腺素、甲氨喋呤等影响 应尽量避免匹伐他汀与这些药物的合用1。4清除匹伐他汀在体内代谢很少， 代谢途径包括：内酯化、侧链氧化、氮萘环的羟基化作用及喹啉环水解等。匹伐他汀主要以原型存在，其少量的代谢物主要为匹伐他汀内酯。匹伐他汀原型及其内酯代谢物均通过胆汁排入小肠 ,大部分通过粪便排出体外， 部分可被重吸收，

4、即存在肠肝循环， 这是其消除半衰期较长和生物 利用度高的主要原因。 匹伐他汀和匹伐他汀内酯从尿中排泄的不足21。二、匹伐他汀的作用机制匹伐他汀为 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA） 还原酶抑制剂 ，可使甲羟戊酸合成减少， 从而降低 胆固醇合成的数量 。匹伐他汀主要作用于肝脏，抑制肝脏胆固醇合成使肝细胞内胆固醇浓度降低，促进浓 度依赖的低密度脂蛋白 （LDL ）受体密度上调及活性增强，加速 LDL 的分解代谢 ，并能减少极低密度脂蛋白（VLDL）合成，使VLDL转化成LDL减少，从而 降低血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL C）水平1。三、匹伐他汀的临床研究1. 对 LDL-C 的影

5、响匹伐他汀对于降低 LDL-C 的效应呈剂量依赖性，日本的一项入选 264 例高胆固醇血症患者应用匹伐他 汀治疗的剂量探索研究，治疗持续时间为 12 周，结果显示匹伐他汀每日 1mg、 2mg 和 4mg 分别降低 LDL -C 达 34、 42和 472。韩国的一项为期 8 周的临床研究（ 95例高胆固醇血症患者）中，匹伐他汀 2m g降低LDL-C达38%,同对照组辛伐他汀 20mg的效果相似3。在欧洲的一项为期12周入选821例高胆固 醇血症或混合型血脂异常患者的临床研究中，匹伐他汀2mg和4mg降低LDL-C分别达到38%和45%,效果分别同对照组阿托伐他汀10mg和20mg相似4。2

6、. 对于高密度脂蛋白胆固醇 （HDL-C）、甘油三酯（TG）的影响一项针对 43例低 HDL-C 血症患者所进行的研究显示, 匹伐他汀应用 12个月可使 HDL-C 水平从 36.0m g/dL 升高到 40.5mg/dL （p<0.001） , ApoA-I 水平从 108.4mg/dL 升高到 118.7mg/dL（p<0.01） 5。另一项 比较匹伐他汀 2mg 和阿托伐他汀 10mg 升高 HDL-C 效应的随机临床研究（入选患者 207 例高胆固醇血症 和糖耐量异常） 中,用药 52周后, 匹伐他汀升高 HDL-C 明显优于阿托伐他汀 （8.2% vs. 2.9%, p=

7、0.031）, 匹伐他汀组升高载脂蛋白（ Apo） A-I 水平也优于阿托伐他汀（ 5.1% vs. 0.6%,p=0.019）6 。对TG水平在150mgdL以上的患者所进行的研究显示，匹伐他汀2mg治疗12周可以降低血清 TG水平约23%。在一项II期临床研究中，匹伐他汀 4mg治疗8周可以降低TG约42%8。3对其它致动脉粥样硬化脂蛋白的影响33例伴有2型糖尿病的高胆固醇血症患者接受匹伐他汀2mg治疗8周，结果显示脂蛋白残粒胆固醇（ RLP-C ）水平以及小而密 LDL-C比例明显下降，颗粒直径峰值（ LDL 颗粒大小的指标）明显增大 9 。 KISHIMEN 研究入选了 178例高胆固

8、醇血症患者，匹伐他汀 1mg 或者 2mg持续应用6到12个月，结果显示 LDL-C和RLP-C分别下降了 30.3%和22.8% 10。 17例杂合子家族 性高胆固醇血症患者分别接受匹伐他汀 2mg或者阿托伐他汀IOmg,在治疗12周后，两组中RLP-C和小 而密 LDL-C 均出现了明显下降，两组间未见到明显的差异11。匹伐他汀对脂质谱具有综合性的改善作用, 除了显著降低 LDL-C 和 TC 的作用, 还具有降低 TG 和升高 HDL-C 的作用。匹伐他汀同时具有改善其他致动脉粥样硬化血脂参数的作用,包括降低小而密LDL-C 和RLP-C 等。4. 匹伐他汀的多效性作用除了调脂治疗之外,

9、许多研究显示匹伐他汀还具有多效性作用。一项体外试验表明,匹伐他汀有抑制C反应蛋白诱导内皮细胞产生白介素 8 的作用, 并且能够抑制由单核细胞趋化蛋白 1（Monocyte Chemotactic Protein-1 , MCP-1） 刺激产生的单核细胞与内皮细胞的粘附作用,显示匹伐他汀具有一定的抗炎效果。另有 研究显示, 匹伐他汀有抑制纤溶酶原激活物抑制因子 1（Plasminogen Activator Inhibitor-1 , PAI-1） 和组织因 子（TiSSUe Factor，TF）的作用。因此，匹伐他汀可能通过多方面的机制发挥抗动脉粥样硬化作用口2-14】。5对动脉粥样硬化斑块的

10、影响多个研究均显示匹伐他汀具有使冠状动脉和颈动脉斑块消退的作用。给予遗传性高脂血症（ WHHL ）兔匹伐他汀治疗， 16周后观察到匹伐他汀在显著降低胆固醇的同时， 可阻止动脉粥样硬化的进展， 并具有 稳定动脉粥样斑块的作用 15。日本的一项有关匹伐他汀逆转冠状动脉粥样硬化病变的研究，入选了 82例患者分为匹伐他汀组（n=41，2 mg日）和对照组（n=41 ,仅饮食控制），随访半年。通过治疗前后对左主干冠 脉病变进行血管内超声（ IVUS ）容积分析发现，治疗组 LDL-C 明显降低（幅度达到 33.2%）， IVUS 测定 的左主干斑块容积指数显著减少，匹伐他汀降脂治疗可促使冠脉动脉粥样硬化

11、斑块消退16 。为了前瞻性评估他汀对动脉粥样硬化斑块的影响， 日本的一项临床研究入选了 252例急性冠名综合症 （A CS）患者，观察匹伐他汀4mg和阿托伐他汀20mg的疗效差异。治疗 8个月后，匹伐他汀 4mg组斑块容积（PV）降低了 16.9 %，阿托伐他汀 20mg组降低了 18.1% ,两组均有明显的下降呵。四、匹伐他汀的安全性和耐受性2008年公布的LIVES（ LIValo EffeCtiVe ness a nd Safety Study）研究是一项针对 20,000例日本患者实施 的有关匹伐他汀疗效和安全性的大规模、前瞻性研究， 共入选了 20,279例患者并随访 2年。匹伐他汀

12、服用 剂量范围是每日14mg ,其中19,925例进行了安全性分析，结果显示匹伐他汀对于日本人群（亚洲人） 具有良好安全性 18。1. 一般不良反应匹伐他汀的一般不良反应较少，主要表现为消化道反应如恶心、胃肠部不适、便秘、腹泻、腹痛、呕吐等，总发生率为 1.23。皮肤反应如皮疹、瘙痒、红斑、荨麻疹等，总发生率为0.69 (137/19,925) 。2. 肌肉安全性肌肉相关性不良反应 (血 CK 增高，肌痛等 )的发生率为 4.5(893/19,925) ，肌病和横纹肌溶解症的发生 率分别为 0.03(6/19,925) 和 0.01(2/19,925) 。匹伐他汀均与其他他汀类药物报道的数据相

13、似或更低。3. 肝脏安全性LIVES 研究中，应用匹伐他汀的患者丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 、门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和胆红素增 高分别为 1.79(356/19,925) 、1.5(298/19,925)和 0.09(18/19,925)，其中严重 ALT 或 AST 升高的小于 0. 01，研究中未见这些不良反应给患者带来明显的影响。五、匹伐他汀的临床应用建议1. 临床应用范围 对于冠心病、冠心病等危症及其他具有心血管疾病危险因素患者，遵循中国成人血脂异常防治指南 的原则，匹伐他汀可用于降低TC、LDL-C和TG,并升高HDL-C ,提高患者调脂治疗达标率。对于原发性高胆固醇血症

14、或以胆固醇升高为主的混合性血脂异常患者，当饮食控制及其他非药物治疗不理想时,匹伐他汀可用于降低总胆固醇( TC)、 LDL-C 。糖尿病及代谢综合症患者其血脂异常常表现为 T G 水平轻度升高及 HDL-C 水平降低,可选用匹伐他汀治疗使 LDL-C 达标的同时降低 TG 及升高 HDL-C1 9。2. 用法用量成人一日1次，每次1-2mg ,晚饭后口服，最大剂量为4mg。3. 注意事项3.1 下列患者禁止给药：(1)对匹伐他汀成份有既往过敏史的患者；(2)严重肝病患者或胆道闭塞患者;(3)正服用环孢霉素患者 ;(4)孕妇及可能妊娠的妇女或哺乳期妇女。3.2 以下患者原则上禁止给药 ,但如有必

15、要可慎重给药 :肾功能相关的临床检查值异常的患者, 需要合并使用本药物和贝特类药物时, 仅限于治疗判断为不得已 的情况下才能给药3.3 以下患者慎重给药 :(1 )肝病患者或有既往史的患者,酒精中毒者；(2)肾病患者或有既往史的患者；(3)正在服用贝特类药物,烟酸的患者；( 4)甲状腺机能低下症患者、遗传性肌疾病或有家族史患者,药物性肌障碍的 既往史患者。3.4 在使用本药的情况下，以下几点要充分注意：（1）使用本药前，首先采用治疗高胆固醇血症的基本疗法-饮食疗法，以及减少如高血压，吸烟等引起缺血性心脏病的危险因素和进一步运动疗法。（2）从服药开始到 12周之间至少要检查肝功能 1 次，以后定

16、期（如半年）检查。（ 3）服药过程中要定期检查血脂值，如发现对治疗无反应时应停止给药。在启用他汀类药物时，要检测肝转氨酶（ALT, AST ）和CK ,治疗期间定期监测复查。轻度的转氨酶升高（小于 3 X ULN ）并不看作是治疗的禁忌症。无症状的轻度 CK 升高常见。用药期间应注意患者有 无肌痛、肌无力以及排褐色尿等症状，必要时测定CK。如果CK显著升高至正常上限的 5倍以上，应减量或停药,并寻找病因,给予适当处理。一旦发生或高度怀疑肌炎,应立即停止他汀类药物治疗。【参考文献】1. Yamazaki H, Fujino H, Kanazawa M, et al. Pharmacologica

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