食管癌新辅助放化疗的前瞻性临床研究

1、376临床研究食管癌新辅助放化疗的前瞻性临床研究安丰山黄金球谢映涛陈少湖戎铁华【摘要】目的评价术前辅助性放化疗在食管癌治疗中的价值期,无外科手术和放化疗禁忌证的9748,49例。综合治疗组患者采用52氟脲嘧啶+顺铂(52Fu+,使用直线加速器分三野照射放疗12;3治疗。采用Kaplan2Meier,。结果85.4%和65.3%(P=0.0181);病理淋巴结转移率分别为21.7%和45.(0.0194),综合治疗组T分期比对照组亦显著降低(P=0.0036);局部区域复发率分别为34.8%和58.7%(P=0.0236),而手术后的并发症发生率两组无明显差异。综合治疗组生存率明显优于对照组,尤

2、其以辅助治疗后获得缓解的患者5年生存率最高达56.5%。结论术前放化疗能降低术后病理淋巴结转移率、缩小肿瘤和有明显降期作用;能降低局部和区域复发率及明显提高患者长期生存率;能提高根治性手术切除率,并不增加手术并发症。【主题词】食管肿瘤/药物疗法;食管肿瘤/放射疗法;食管肿瘤/外科学;化学疗法,辅助;放射疗法,辅助AprospectivestudyofcombinedchemoradiotherapyfollowedbysurgeryinthetreatmentofesophagealcarcinomaANFeng2shan,HUANGJin2qiu,XIEYing2tao,CHENShao2h

3、u,RONGTie2hua.EsophagusCarcinomaInstituteofGuangdongProvince,Jieyang522000,China【Abstract】ObjectiveToevaluatetheeffectofcombinedchemoradiotherapyfollowedbysurgeryforpatientswithesophagealcarcinoma.MethodsNinty2sevenpatientswithstageoresophagealcarcinomawithoutcontraindicationagainstoperationandchemo

4、radiotherapy,wererandomlydividedintotwogroups:combinedgroup(GroupA)48andcontrolgroup(GroupB)49.PatientsingroupAweregivenneoadjuvanttreatmentconsistedofchemotherapywith52fluorouracilandcisplatinfor2cyclesandradiotherapyofDT36Gy/12f/17d.Threeweekslater,operationwasperformed.PatientsingroupBweregivenop

5、erationalone.SurvivalratewascalculatedwithKaplan2Meiermethod.ChiandLog2ranktestwasusedtoassessthedifferencebetweenthetwogroups.ResultsTheradicalresectabilityofgroupAandgroupBwere85.4%and65.3%(P=0.0181).Thelymphnodemetastasisrateofthetwogroupswere21.7%and45.7%(P=0.0194).TheTstageofgroupAwassignifican

6、tlylowered(P=0.0036).Thelocalandregionalrecurrencerateoftwogroupswere34.8%and58.7%(P=0.0236),whiletherewasnosignificantdifferenceinoperativecomplicationsbetweenthetwogroups.Significantimprovementinthelong2termsurvivalratewasobservedingroupA,especiallyinpatientswhoachievedpartialandcompleteresponsewi

7、thhigh52yearsurvivalrateof56.5%.ConclusionPreoperativeneoadjuvantchemoradiotherapyisabletoreducethetumorandtumorstage,lowerthelymphnodemetastasisrateandlocalorregionalrecurrencerate,alsoitcanimproveradicalresectabilityandlong2termsurvivalwithoutincreasingtheoperativecomplications.【Subjectwords】Esoph

8、agealneoplasms/drugtherapy;Esophagealneoplasms/radiotherapy;Esophagealneoplasms/surgery;Chemotherapy,adjuvant;Radiotherapy,adjuvant手术是治疗食管癌的主要手段,但治疗效果难以令人满意。由于食管癌是一种全身性疾病,近年来对食管癌采取手术、放化疗三位一体的综合治疗取得了一定的效果1,2,但对于新辅助放化疗治疗食管癌的报道尚少见。我院自1996年8月至1997年6月对食管癌患者进行了一组术前放化疗的前瞻性研究,其目的在于探讨新辅助放化疗在食管癌治疗中的作用,现将结果报告如

9、下。资料与方法一、临床资料基金项目:广东省科委重点资助项目(1998071)作者单位:522000广东省揭阳市人民医院广东省食管肿瘤科研中心(安丰山、黄金球、谢映涛、陈少湖);广州中山大学肿瘤医院(戎铁华)37797例食管癌患者均为初次治疗,并经内镜、CT和细胞病理学确诊。术前临床分期为、期,无锁骨上淋巴结转移、远处转移和声带麻痹。血常规均正常,无心、肝、肾疾患,无放化疗禁忌症,其临床资料见表1。表197例食管癌患者的临床资料临床资料例数年龄(岁)性别男女病变部位胸上段胸中段胸下段X线大体分型髓质型溃疡型蕈伞型病变长度(cm)2.54.44.55.45.56.46.58.08.0以上病理类型鳞

10、癌腺癌综合组483472(平均58.4)93273657591897480结果11综合治疗毒性反应:患者的胃肠道反应主要出现在化疗期间,呕吐反应发生率占91.7%,其中轻度(14次/日)18例(37.5%),中度(56次/日)14例(29.2%),重度(10次/日以上)12例(25.0%)。109/L以下者131),9/以下者8例7(22.9%),食管狭窄引起吞咽困7例(14.6%)。全部并发症经对症处理后好转,全组患者均无因术前放化疗引起死亡。21手术治疗及并发症情况:全部患者均施行了对照组493574(平均57.6)833835685102086481手术治疗,手术方式根据情况选择,胸上段

11、食管癌行右胸、腹、右颈部切口,中、下段食管癌行左胸、左颈两切口,消化道重建方式均为胃食管颈部吻合。术中无肉眼可见病灶残留、术后病理检查证实切缘无瘤细胞残留者定义为根治性切除,否则称为姑息性切除。综合组患者行根治性切除41例(85.4%),姑息性切除5例(10.4%),剖胸探查2例(4.2%);单纯手术治疗组患者行根治性手术切除32例(65.3%),姑息性切除14例(28.6%),剖胸探查3例(6.1%)。经统计学处理,综合治疗组比单纯手术治疗组根治性切除率明显提高(P=0.0181)。手术后并发症主要有颈部吻合口瘘、吻合口狭窄、胸胃排空障碍、肺部感染、呼吸窘迫综合征、喉返神经损伤、下肢深静脉血

12、栓形成等。两组患者的并发症均得到积极处理,无手术死亡。并发症情况见表2。表2两组食管癌患者手术并发症情况并发症颈吻合口瘘吻合口狭窄喉返神经损伤肺部感染胸胃排空障碍下肢深静脉栓塞综合组例数百分率(%)1536012.210.96.513.00.02.2二、治疗方法11分组:以抽签方式随机分为综合治疗组和对照组。21综合组治疗:48例患者采用新辅助放化疗加手术治疗。(1)化疗方案:术前给予52氟脲嘧啶+顺铂(52Fu+DDP),化疗2个周期。第1个周期给予52Fu1g/m,持续静滴56h,d15;DDP25mg/m,对照组例数百分率(%)1635102.213.06.510.92.20.0静滴,d

13、25。第2个周期52Fu剂量减半(0.5g/m2),d2125,而DDP仍按25mg/m2给药,d2225。(2)放疗:直线加速器分三野照射,从第21天开始,于17d内分割照射12次,总剂量36Gy。这种加速治疗方案所产生的生物学效应与30d内给予22次分割照射,剂量44Gy的标准放疗计划相当。(3)手术治疗:在第60天(即放疗结束后3周)进行。31对照组治疗:49例患者采用单纯手术治疗。41资料分析和统计:采用SPSSversion8.0软件31肿瘤分期:除剖胸探查的5例患者外,全部患者的手术切除标本均做病理学检查。综合治疗组术后病理检查结果分4级:级:无变化;级:仍有大片肿瘤病灶;级:仅有

14、散在肿瘤病灶(部分缓解);级:肿瘤全部消退(完全缓解)。根据此分级标准,综合治疗组级11例,级12例。综合治疗组46例患者中,有区域淋巴结转移者10例(21.7%),进行检验和生存率分析。378表3两组食管癌患者TNM分期情况分期T分期T0TisT1T2T3T4N分期N0N1综合治疗组(46例)121186453610对照组(46例)0001323102521Kaplan2M21例(45.7%)1997年第5版标准进行TNM分期,3。经统计学处理,两组患者T分期(P=0.0036)和N分期(P=0.0194)差异均有显著性,综合治疗组分期明显降低。41治疗后患者的肿瘤复发和生存情况:(1)全5

15、年生存率最高达56.5%(13/23),未缓解组患者5年生存率26.1%(6/23)。讨论食管癌在我国发病率较高,治疗效果不满意。手术仍是主要治疗手段。黄国俊等3报道1647例食管癌根治手术的远期结果,2年生存率为52.8%,5年生存率为29.6%,原发灶复发或远处转移是影响长期生存的主因。尽管国外有报道4,5,广泛的食管癌根治性切除术有望将食管癌患者的5年生存率提高到38%44%,但这种广泛性切除术仅适合于有区域淋巴结转移而无全身微转移灶的患者,这仅占食管癌患者的小部分,对大多数食管癌患者而言,进行综合治疗是有必要的。我们的研究结果表明,术前辅助性放化疗能显著地提高食管癌根治性切除率,本组达

16、到85.4%。其原因是多方面的,除了与化疗第2周期52Fu剂量减半,减少了对消化道黏膜的毒性以及放射治疗照射野被限制在肿瘤上下4cm的正常食管之间从而减轻了对正常组织的损伤外,更主要是由于新辅助治疗使部分、期肿瘤患者获得了部分或完全缓解,从而有利于手术切除。对术前辅助性放化疗获得完全缓解的食管癌患者是否需要手术治疗是一个值得讨论的问题。理论上,如果治疗后能准确评价疗效,那么对于取得100%缓解的患者可以不做手术治疗。但目前包括CT检查、超声内镜检查在内,均不能对食管癌进行准确分期并评价辅助治疗的效果。本组患者经辅助治疗后,表面看来完全缓解者,手术切除标本经病理检查仍有47.8%有肿瘤细胞残留,

17、其中3例完全缓解者有区域淋巴结转移。这些发现能够解释食管癌经放化疗后易于复发的原因。因而,辅助治疗取得缓解的患者仍有必要手术治疗。我们的研究结果证实,术前放化疗能明显提高部患者手术切除后均定期随防至2002年6月,平均随访34.12个月,随防率100%。除剖胸探查的5例患者外,治疗后综合治疗组46例患者中,局部复发4例,远处转移5例,远处转移并有局部复发7例;单纯手术组46例患者中,局部复发8例,远处转移10例,远处转移并有局部复发9例。综合治疗组总复发率明显低于单纯手术治疗组,差异有显著性(P=0.0236)。(2)综合治疗组和对照组患者治疗后生存5年以上者分别为19例(41.3%)和12例

18、(26.1%),两组患者的Kaplan2Meier生存曲线见图1,经Logrank检验,综合治疗组患者生存期明显延长(P=0.0355)。(3)将综合治疗组患者根据术后病理检查结果细分为缓解组(CR+PR=23例)和未缓解组(NR=23例),并对其进行生存率分析,其Kaplan2Meier生存曲线见图2,经Logrank检验,缓解组患者生存期明显长于未缓解组(P=0.043)。缓图1综合治疗组和对照组Kaplan2Meier生存曲线379食管癌患者的5年生存率,尤其对辅助治疗后取得了部分或完全缓解的患者,更是如此。宏观上,患者生存率的提高是由于术前辅助治疗提高了食管癌根治性切除率,降低了TNM

19、分期和区域淋巴结转移率,控制和减少了局部复发;在微观上,我们分析这可能与术前放化疗杀灭了亚临床病灶及淋巴结引流区域不能观察到的淋巴结有关,并可防止血行转移。而经术前辅助治疗不能获得缓解的食管癌患者,5年生存率并无提高,我们认为这与肿瘤的高侵袭性有关,而非延迟手术所致,期有关。治疗,以争取手术机会,根治性切除术,能取得相当好的治疗效果。患者术前辅助性放化疗所引起的胃肠道反应、吞咽困难和吞咽疼痛等副反应,经对症处理后均能耐受,白细胞及血小板下降多在短期内恢复,不影响手术治疗。手术所见:病灶周围的癌组织及炎性浸润有所消退,肿瘤有不同程度缩小、变软,甚至完全消失,淋巴结也有不同程度变软;食管床及纵隔胸

20、膜有轻度充血、水肿;正常食管壁也有轻度充血、水肿,但无组织增厚改变;颈段食管和胃壁充血、水肿不明显。由于胃食管重建均在颈部进行,并不影响吻合口愈合,因而综合治疗组吻合口瘘发生率并不比单纯手术组高。术前辅助治疗并不增加手术难度,只是术中渗血比单纯手术组多,术中及时使用止血药物可弥补这一不足。综合治疗组术后其他并发症也不比单纯手术组多见,并未增加手术死亡率。我们认为,。;能降低局部和区域;能提高根治性手术切除率,并不增加手术并发症。参考文献1汪楣,谷铣之,黄国俊,等.食管癌术前放射治疗的前瞻性临床研究.中华放射肿瘤学杂志,2001,10:1682170.2王春利,丁悌,常林宝,等.食管癌综合治疗与

21、单一手术治疗的比较.中华肿瘤杂志,2001,23:2542255.3黄国俊,汪良骏,张大伟,等.食管癌外科治疗的远期结果.中华外科杂志,1987,25:4492451.4LerutT,DeLeynP,CoosemansW,etal.Surgicalstrategiesinesophagealcarcinomawithemphasisonradicallymphadenectomy.AnnSurg,1992,216:5832590.5AkiyamaH,TsurumaruM,UdagawaH,etal.Radicallymphnodedissectionforcancerofthethoracicesophagus.AnnSurg,1994,220:3642373.(收稿日期:2002208216)环氧化酶22在食管上皮癌变过程中的表达张林西齐凤英左连富林培中郭建文刘江惠【主题词】食管肿瘤;环氧化酶