胰腺癌药物治疗进展_化疗方案的选择

1、*综述*癌症进展2011年3月第9卷第2期ONCOLOGYPROGRESS，Mar2011，Vol.9，No.2145化疗方案的选择胰腺癌药物治疗进展马力文北京大学第三医院肿瘤治疗中心，北京100191关键词胰腺癌化疗方案R735.9/R730.53文献标识码A1的化疗方案有以下几种:GEM单药、GEM+5-35Fu/CAPE2，、GEM+DDP/OXA4，、GEM+CPT-中图分类号我国胰腺癌发病率逐年升高，由于早期诊断困难，手术率仅15%20%，术后5年生存率7%25%，中位生存期1519个月，手术切除的胰腺癌患者在2年内有80%95%出现复发，包括局部和远处转移，其中局部复发率高达90%

2、，肝脏及其他部位远处转移发生率约65%，进展期胰腺癌患者的生存期6个月，5年生存率1%。因此，胰腺癌的治疗仍是一大难题，如何提高疗效，防治复发转移，减轻痛苦，提高生活质量是亟待解决的问题。为此，我们对近年胰腺癌的药物治疗临床研究的结果做一综述，以便按照循证医学的证据选择最佳治疗方案。目前胰腺癌的治疗原则仍是以手术为主，术后给于辅助化疗或放化疗。但是大约80%的患者发现时已属晚期无法切除，需行术前化疗或姑息放化疗，对于生活质量差的，给予对症支持治疗。116、GEM+分子靶向药物。Fu纵观晚期胰腺癌化疗的近年历史，最早5-的单药治疗逐渐被新药吉西他滨所取代，1997年Anderson等报告7一项关

3、于单药GEM与5-Fu随机对照临床试验的研究，1年生存率单药GEM比5-Fu提高了9倍，GEM组临床收益率(CBR)为23.8%，而5-Fu仅4.8%;2003年Fung等报告了8一项10个临床试验，共2112例晚期胰腺癌生存获益的荟萃分析结果见表1，也显示了GEM明显优于其他药物，由此奠定了GEM在胰腺癌化疗的5地位。2005年Louvet等曾报告GEM+OXA与GEM的对比临床试验，结果提示GEM+OXA方案优于单药GEM方案。2007年Heiremann在ASCO年会上报告了9一Fu与GEM及项GEM+DDP与GEM、GEM+5-GEM+其他药物与GEM的16个临床随机试验荟萃分析，He

4、iremann等分析了吉西他滨/顺铂和吉西他1晚期胰腺癌的一线化疗经过十几年的临床实践验证，晚期胰腺癌常用试验数127化疗方案5-FuGEM其他新药GEMGEM含GEM的联合方案病例数6363241242758745危险比(95%可信限)0.56(0.390.82)0.61(0.500.74)0.92(0.821.03)0.150.0001P值0.005146癌症进展2011年3月第9卷第2期滨单药治疗晚期胰腺癌的研究结果发现，KPS评分较好(90%100%)的患者能从含GEM的联合方案(GP)中受益，评分较差(70%80%)的患者，GEM单药的生存优势未被超越。因此得出结论，生活质量好的患者

5、可以选择GEM和铂或氟尿嘧啶的联合化疗，差的患者应接受单药GEM的治疗。2009年的一项最新研究10GEM+CapvsGEM治疗进展期胰腺癌的期随机试验，研究时间为20022005年，入组533例患者，生活质量均为ECOG2，结果显示GEM+Cap组明显优于GEM组，GEM+Cap方案可考虑作为局部进展期和转移性胰腺癌的标准一线治疗方案。2晚期胰腺癌的二线化疗汇集20042009年国际上主要的单药二线治33.1疗晚期胰腺癌的文献11晚期胰腺癌的靶向治疗GEM联合贝伐单抗2007年ASCO年会报告了13关于GEM+Bev，疗效大约为015%，无进展生存时间(PFS)为22.5个，总生存时间(OS

6、)为3.17.6个月(表2)。从这些临床试验可以看出，单药二线化疗的有效率及生存期均较短，可以推荐的药物为卡培他1。为进一步提高有效率及生存滨、培美曲塞、S-期，近几年国内外进行了大量的联合化疗的临床试验，其主要研究11随机双盲安慰剂对照期临床试验，治疗手术不能切除的晚期胰腺癌，共入组590例，可评价病例502例，方案为A组GEM1000mg/m2，d1、8、15，贝伐单抗10mg/kg，d1、15;B组GEM1000mg/m2，d1、8、15，安慰剂d1、15。结果两组RR分别为11%、10%;PFS、OS和1年生存率分别为汇集于表3。从中可以看出二线化疗总的有效率为029%，治疗方案Rub

7、itecan()Rubitecan()PemetrexedRaltitrexedPaclitaxelEribulinOxaliplatinCapecitablineS-1中位年龄(岁)636463606961616362KPSNA1009421NA73725190RR(%)5640600015注:KPS，卡氏评分;RR，缓解率;DCR，疾病控制率ONCOLOGYPROGRESS，Mar2011，Vol.9，No.2147治疗方案Oxa/5-Fu/LVvsBRR(%)NADCR(%)NAPFS/TTP(月)OFF:5.25BSC:2.5病例数(例)46Oxa/5-Fu/LVvs.5-Fu/LVO

8、xa/5-Fu/LVFOLFOX-4Oxa/5-FuOxa+GemOxa+CapOxa+CPT-11Oxa+pemetrexedOxa+raltitrexedL-Cisplatin+GemDDP+CPT-11+Gem+5-Fu+LVDDP+S-1Cap+Gem+docetaxelMMC+DOC+CPT-11CPT-11+raltitrexedNANAOFF:3.25FF:2.25173515192929016NA6020474.9个月、5.8个月、18%和4.7月、6.1月、20%。结论:在GEM的基础上增加VEGF抑制剂贝伐单抗不能改善生存。3.2GEM联合西妥昔单抗15共有7个中心参加，入

9、组64例，男性42例，女性22例，中位年龄64岁(3178岁)。方案:西妥22昔单抗第1周400mg/m，然后250mg/m，Q1W，GEM1000mg/m2，d1，OXA100mg/m2，d2，Q2W。结果:61例可评价病例，完全缓解(CR)2%，部分缓解(PR)31%，稳定(SD)31%，进展(PD)36%，TTP118天，中位生存时间(MST)218天。结论:西妥昔单抗联合GEM/OXA一线治疗转移性胰腺癌的安全性尚可，但是有效率和生存期无提高。3.3GEM联合索拉非尼2007年ASCO年会报告16的关于GEM+索拉非尼治疗晚期胰腺癌期临床试验，治疗方案:GEM1000mg/m2，d1、

10、8、15;索拉非尼400mg/m2，Bid，Q4W，共入组17例，结果RR0%，PFS3.2个月，OS4.0个月，6个月生存率23%。疗效较西妥昔单抗联合GEM/OXA一线治疗转移性胰腺癌的有效性和安全性的多中心期研究于2005年1月2007年10月148癌症进展2011年3月第9卷第2期低，目的未达到，中期分析后即中止。3.4GEM联合厄洛替尼总之，靶向药物对晚期胰腺癌的治疗效果尚值得进一步探索，近两年进行的化疗联合两种靶向药物(GEM+贝伐单抗+西妥昔单抗)的期、期临床试验，因其结果均未改善生存而止步。2009年ESPAC-1、ESPAC-1plus和ESPAC-3的Fu/CF化疗综合分析

11、最新报告了胰腺癌术后辅助5-与单纯手术比较的荟萃分析结果224晚期胰腺癌的术前化疗2007年一项随机临床研究报告18，对50例潜在可切除的胰腺癌，给于GEM单药和GEM联合化疗，结果1年生存率分别为42%和62%，认为术前联合化疗可提高生存率。5胰腺癌术后辅助化疗2010年NCCN指南:术后CT扫描、CA19-9检:共458例患Fu/CF组:MST为23.2者，死亡364例，术后5-个月，单纯手术组:MST为16.8个月，HR0.7，P=0.003。2009年日本胰腺癌辅助治疗研究小组的一项随机对照可切除的胰腺癌术后单药GEM与单纯手术相比的期临床试验23，两组共118例，6个体化治疗如何通过

12、预测胰腺癌患者生存期来筛选化疗可能获益的人群，也是当前研究的热点问题。2009年Dong等24报告了关于S100A2蛋白和MMR基因对生存期影响的研究，最新研究发现肿瘤细胞缺乏S100A2蛋白提示生存期较长;患者携带MMR基因ONCOLOGYPROGRESS，Mar2011，Vol.9，No.2149变异这种不良基因型数量越多生存期越短。得克萨斯大学MDAnderson癌症中心研究小组发现，MMR(错配修复)基因与胰腺癌生存期相关:将154例患者按照所携带的不良基因型数量分组，携带的不良基因型数量越多，中位生存期越短:携带2种不良基因型者其MST为36.2个月，携带7种不良基因型者其MST为8

13、.3个月，携带01种不良基因型者其35年生存率为80%。参考文Biankin等对601例手术治疗的胰腺癌患者的总生存期和17种肿瘤蛋白的关系进行了分析，发现仅有S100A2蛋白与生存期相关:S100A2蛋白高的患者MST8.8个月;而缺乏S100A2蛋白的患者MST为19.4个月，这种现象在淋巴结及切缘阳性的患者中仍然存在。目前正在对其分子机制做进一步研究，期待能成为一个治疗的靶点。献1BurrisHA，MooreMJ，AndersenJ，etalImprovementsinsurvivalandclinicalbenefitwithgemcitabineasfirst-linether-ap

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