脑血管病患者CGRP的临床研究

1、    脑血管病患者CGRP的临床研究        摘要目的： 1.观察脑 出血(CH)、 脑梗死 (CI)患者降钙素基因相关肽(CGRP)水平改变及其动态变化； 2. 观察CH、CI病情、 病灶大 小与CGRP水平变化的关系； 3. 研究CGRP与脑血管病(CVD)伴发疾病的关系； 4. 探讨CGRP 参与各型CVD及其伴发病中的病理生理机制及其临床意义， 并探讨其异常分泌的可能机制； 5. 探讨CVD防治的新途径。 方法： 选择CVD108例， 其中CH组46例， CI

2、组62例。 用放免 法检测血浆CGRP浓度。 结果： 1.CI组CGRP的变化： 显著低于对照组， 发病24h内即显著 降低， 23d与47d进一步降低， 815d开始升高， 15d后逐渐升至正常水平。 伴发病积 分6分组显著低于<6分组， 高血糖组显著低于正常血糖组。 2. CH组CGRP的变化： 显著 低于对照组， 发病24h内即显著降低， 23d与47d进一步降低， 815d有所升高， 15d后 进一步升高， 仍低于正常水平。 随病情加重， 脑出血量增加， CGRP水平明显降低。 结 论： 1. CI、CH患者存在CBRP分泌异常， CGRP参与了CVD的病理生理过程。 2. 各组

3、CVD、 CGRP动态检测可作为病情严重程度、 病灶大小及预后的重要指标。 3. 本研究结果提示， 调整CGRP的分泌将有助于改善各组CVD的预后， 并为应用CGRP治疗缺血性脑损伤提供了广阔 的前景。关键词脑梗死脑出血降钙素基因相关肽 A clinical study on levels of calcitonin g ene-related peptide in plasma in patients with cerebrovascular diseaseLi Yizhao, Sun Lin, Liu Aifen, et al. Department of Neurology, Affil

4、iated Hospital of Shandong Medical University, Jinan 250012Abstract Objective： To obseive levels of calcitonin gene- related peptide in plasma in patients with cerebral hemorrhage or cerebral infar ction. To observe the relationship between the levels of calcitonin gene-relate d peptide in plasma in

5、 patients with cerebral hemorrhage or cerebral infarction and patient's condition and focus of infection. To study the relationship betwe en the levels of calcitonin gene-related peptide in plasma with cerebral himor rhage or cerebral inFarction. To investigate the clinical significance of calci

6、t onin gene-related peptide in pathogenetic and pathophysiological mechanism of c erebral hemorrhage and cerebral infarction. Metheds: The levels of calcitonin ge ne-related peptide in plasma were measured by radioimmunoassay in 108 cases wit h cerebrovascular disease and 28 helthy control subjects.

7、 108 patients were divi ded into cerebral hemorrhage group (46cases) and cerebral infarction group (62 c ases). Results: The level of plasma calcitonin gene-related peptide in groups o f cerebral infarction and cerebral hemorrhage cut down more than that in contro l group. The plasma calcitonin gene

8、-related peptide started to decrease signifi cantly in groups of cerebral hemorrhage and cerebral infarction during the first day. It decreased further on day 1 to 3 and day 4 to 7, It started to increase from the eighth day, but it was also lower than that in control group. The resul ts showed that

9、 there was a significant correlation between plasma levels of calc itonin gene-related peptide and the patient's condition and the size of focus o f infection of cerebral infarction, cerebral hemorrhage. Conclusion: Calcitonin gene-related peptide play a major role in pathophysiological and path

10、ogenetic mechanisms of cerebral infarction and cerebral hemorrhage.Key words Cerebral infarction Cerebral hemorrhage Cal citonin gene-related peptide降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptid e, CGRP)是一种含有37个氨基酸残基的神经肽， Amara等1982年首先发现1。 脑 和脑血管分布有富含CGRP的神经纤维， CGRP对脑血管有强烈的舒张作用， CGRP与脑血管病 (CVD)的病理生理过程密切相关

11、， 且对治疗各种缺血性脑血管病可能具有潜在价值1。 本研究的目的： 观察CGRP水平与CH、 CI的关系及其动态变化； 观察C GRP与CH、 CI病情轻重、 病灶大小的关系； 探讨CGRP参与各型CVD的病理生理机制及其 临床意义； 通过对各型CVD CGRP的研究， 探讨CVD防治的新途径。材料与方法一、 临床材料病例选择：全部病例均系1997月121999年1月， 我院神经内科急诊及住院病人， 诊断依 据1994年全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准及评分方法2， 并均经CT 及/或MRI证实。 共108例， 其中男64例， 女44例。病例分组： 1. 按CVD不同类型分组： 分为C

12、H组、 CI组。 CH组46例， 男26例， 女20例， 年龄408 0(平均59±10)岁。 CI组62例， 男38例， 女24例， 年龄3886(平均60±16)岁。2. 脑梗塞组分组： 依病情轻重分组： 病情轻重按临床神经功能缺损评分分类2 ， 015分为轻型， 1630分为中型17例， 3145分为重型26例； 依病灶大小组： 病灶大小的划分标准为： 梗塞面积<5cm2为小灶CI组， 梗塞面积5cm2为大灶CI组， 脑干CI以最大横径<1.5cm为小灶CI组， 最大横径1.5cm为大灶CI组， 其中大灶组36 例， 小灶组26例。 按病程分组： 按病程长

13、短分为24h组(n=7)， 13d组(n=20)、 47 d组(n=22)、 815d组(n=7)及>15d组(n=6)。3. 脑出血组分组： (1)按病情轻重分组： 病情轻重按临床神经功能缺损评分分类2， 015分为轻型组10例， 1630分为中型组10例， 3145分为重型组26例。 ( 2)按出血量分组： 脑出血体积划分依据Russell标准3， 大脑出血横径>3.0cm， 脑干出血横径>1.5cm为大面积CH组， 反之则为小面积CH组， 小脑出血<6ml为小面积出血 组， 6ml为大面积出血组；其中小面积CH组18例， 大面积CH组28例。 (3)按病程分组：

14、按病程长短分为24h组(n=9)， 13d组(n=13)、 47d组(n=14)、 815d组(n=7)， >15d 组(n=3)。对照组选择28例健康查体者作为对照组， 年龄4080岁， 其中男18例， 女10例。 老年组16例 ， 其中男10例， 女6例， 中青年组12例， 其中男8例， 女4例。二、方法血清CGRP水平测定： 取静脉血2 ml, 注入含10%EDTA二钠30l和抑肽酶40l的试管中， 混匀。 43000rpm离心10 min， 分离血浆。 将样本置于-70冰箱内保存待测。 CGRP放免药盒由北京东亚免疫技术研究所提供。统计学方法用SAS软件包进行统计分析。 采用t检

15、验、 t'检验、 秩和检验(Kruskal Wallis检验)及相关分析。结果一、 CH组、 CI组CGRP水平及其与正常对照组比较： CH组、 CI组与对照组CGRP水平分别 为114.41±84.06、 164.28±105.94、 340.82±230.08， CH组、 CI组显著低于对照组( P<0.0001)。二、 CH组、 CI组CGRP水平的动态变化： 见表1。表1CH组与CI组患者CGRP的动态变化时间CI组CH组<24h79.76±39.53144.06±102.5613d49.46±16.375

16、9.24±23.2447d57.98±43.5466.41±27.39815d205.47±157.83123.70±58.92>15d332.53±156.30269.89±136.22由表1可知： CH组CGRP的变化规律为： 发病24h内即显著降低， 13d进一步降低 并达最低水平， 47d仍维持低水平， 815d开始升高， 15d后进一步升高， 但仍低于对照 组。 CI组CGRP的变化规律为： 发病24h内即显著降低， 13d达降最低水平， 47d维持低 水平， 815d开始升高， 15d后升至接近正常水平。三

17、、 CH组、 CI组 CGRP水平与病情轻重的关系： 见表2。 表2CH组、 CI组CGRP水平与病情轻重的关系时间CI组CH组轻型组357.08±266.87230.51±180.42中型组104.62±61.61*114.20±57.01*重型组50.31±23.72*82.85±80.87*注： 中型、 重型与轻型相比*P<0.05*P<0.01*P<0.001*P <0.0001重型与中型相比P<0.05P<0.001由表2可知： CH组中型与重型组CGRP水平均显著低于轻型组， 重型组显著

18、低于中型组。 CI组中型与重型组CGRP水平极显著低于轻型组， 且重型组显著低于中型组。四、 CH组、 CI组CGRP水平与病灶大小的关系： CH组大面积CH组CGRP水平(103.98± 81.07)显著低于小面积CH组(206.84±107.68)(P<0.05)。 CI组大灶CI组CGRP水平(101. 33±76.09)显著低于小灶CI组(235.55±107.26)(P<0.05)。讨论本研究 结果发现CI患者CGRP水平显著低于对照组， 这与既往文献报告一致1，4，5。 动态观察发现CI发病24h内即显著降低， 23d与47d进一

19、步降低， 815d开始升高， 但仍 明显低于正常对照组， 15d后逐渐升至正常水平。 以上血浆CGRP水平动态变化规律与CI的 病理生理过程相吻合6。 提示CGRP作为细胞保护因子， 其水平降低参与了脑梗 塞的病理生理过程。 本研究还发现随CI病情严重程度的增加， 血CGRP水平显著降低， 且 大面积CI组CGRP水平也明显低于小面积CI组。 表明CGRP水平监测可作为CI病情严重程度及C I病灶大小的重要指标。 故积极开展对CGRP的临床应用研究， 对治疗CI有广阔的前景 1。有关CGRP对缺血性损伤保护作用的机制尚不完全清楚， 目前的研究认为其主要机制有： 扩张脑血管： CGRP与受体结合

20、后， 激活鸟苷酸环化酶， 促使细胞内环磷酸腺苷水平升 高， 促进前列腺素释放， 发挥舒张血管的生物学效应。 CGRP是体内最强的血管扩张剂， 对血管舒缩起重要调节作用7； 血流变学作用： 通过降低血粘度7 改善脑血流； CGRP直接作用于CGRP特异性受体， 激活腺苷酸环化酶， 引起细胞内环磷 酸腺苷含量增加8， 发挥第二信使作用， 激活蛋白激酶使ATP-敏感钾通道开放 9， 引起膜超极化， 电压依赖性Ca2+通道关闭， 减少细胞内Ca2+ 浓度。 王福庆等10对海马培养细胞研究发现CGRP对缺氧神经细胞有直接的保护 作用， 其机制可能与抑制细胞外钙离子内流有关； CD4+T细胞亚群TH1所分

21、泌的IL -2参与迟发型超敏反应1。 CGRP能有效地抑制TH1释放IL-2， 避免或降低超敏 反应的发生1； 拮抗内皮素作用1； 减轻缺血损伤所引起的脑水 肿， 抑制血浆和脑组织脂质过氧化产物-丙二醛(MDA)的升高11。本研究结果发现CH患者CGRP水平显著低于对照组， 这与包正军等4报告一致。动态观察发现： CH发病24h内即显著降低， 23d与47d进一步降低， 并达最低水平， 8 15d有所升高， 15d天后进一步升高， 但仍明显低于正常水平， 以上CGRP动态变化规律与C H脑水肿病程变化基本一致5， 表明CGRP异常低下参与了CH病理生理过程。 本研究还发现随CH病情加重、 脑出

22、血量增加， CGRP水平明显降低。 提示动态测定血浆CGRP水平有助于对CH病情、 脑水 肿程度、 出血量大小及预后的判断。作者单位：李义召(250012山东医科大学附属医院神经内科)孙琳(250012山东医科大学附属医院神经内科)刘爱芬(250012山东医科大学附属医院神经内科)刘言训(250012山东医科大学附属医院神经内科)刘建伟(250012山东医科大学附属医院神经内科)张东君(250012山东医科大学附属医院神经内科)参考文献1，陈道文， 综述. 降钙素基因相关肽与脑血管病. 国 外医学脑血管病分册， 1996；4(4)206.2，中华神经学会， 中华神经外科学会. 各类脑血管疾病诊断要 点. 中华神经科杂志， 1996；29(6)379.3，郭玉璞， 王国相. 高血压脑动脉硬化性脑出血64例临床病理 研究. 中华神经精神科杂志， 1980，1384.4，包正军， 曹晓玲， 林小红等. 急性脑血管病患者血浆内皮素 与