铂类化疗药物的耐药机制

1、铂类化疗药物的耐药机制                                              作者：王松 李积德 赵君慧 骆玉霜

2、【摘要】铂类药物作为化疗的常用药物，在肿瘤药物中起重要作用，但耐药现象成为临床治疗的障碍。本文旨在阐述DNA切除修复系统、细胞解毒机制、减少药物摄取、凋亡信号通路及肿瘤微环境等对铂类耐药的影响。 【关键词】肿瘤  铂类药物  耐药         铂类药物 (顺铂、卡铂、奥沙利铂)是临床上最常用的周期非特异性抗肿瘤药物，作用的主要靶点为DNA。铂类药物进入细胞，与肿瘤细胞内DNA结合,形成Pt-DNA加合物,导致DNA结构改变, DNA复制、转录障碍，造成肿瘤细胞死亡。铂类药物耐药机制主要包括：DNA修复

3、能力增强、药物解毒增加、减少药物摄取积聚、机体对铂类-DNA络合物的耐受性提高等，涉及多种基因、蛋白和信号转导通路。         1.DNA切除修复系统          DNA切除修复系统主要包括：核苷酸切除修复(NER)，碱基切除修复(BER)，错配修复(MRR)，同源重组修复(HRR)和非同源末端连接(NHEJ)等。         1.1 NER NER是DNA 损

4、伤修复的主要途径，铂类抗肿瘤药物所致的DNA损伤，主要通过NER通路进行修复。NER过程中与铂类耐药有关的基因有ERCC1、ERCC2、ERCC5等,其中最关键基因是ERCC11。ERCC1，即切除修复交叉互补基因I( ex-cision repair cross-completion 1)，位于人类19号染色体上，参与DNA链的切割和损伤识别。ERCC1过表达可使停滞在G2/M期的损伤DNA迅速修复,导致其对顺铂耐药。单利等2通过检测81例NSCLC患者标本ERCC1蛋白的表达，并与含铂化疗疗效进行分析，结果显示ERCC1蛋白表达检测可预测NSCLC患者对铂类化疗药物的敏感性。徐大洲等3对接

5、受顺铂/奥沙利铂术后辅助化疗的85例胃癌患者进行研究，证实ERCCl蛋白可预测胃癌术后患者对铂类为主辅助化疗的敏感性。ERCC2又称XPD，是一种进化保守的DNA解旋酶,参与核苷酸切除修复和基因转录，在DNA损伤修复中起着重要作用。Park等4研究表明XPD基因多态性可作为接受铂类药物化疗敏感性的一个指标。ERCC5(又称 XPG)，属于结构特异性核酸酶，参与铂类药物引起的DNA损伤修复过程。Stevens等5研究证实ERCC5在多种肿瘤组织中有表达并且表达的强弱程度与铂类药物的化疗敏感性相关。         1.2 BE

6、R参与BER的基因主要有X线修复交叉互补基因（X-ray repair cross complementary gene,XRCC1）。XRCC1和DNA聚合酶等相互作用,参与碱基切除修复。DNA修复能力和XRCC1基因表型的变化有关，存在XRCC1多态性者对铂类抗药6。另有研究表明7，BRCA1反义抑制导致对顺铂的敏感性增加，提示BRCA1的DNA损伤修复与顺铂的敏感性相关。Strathde等8研究发现，hMLH1基因沉默，导致蛋白表达缺失，使细胞识别DNA损伤的能力减弱，细胞生长和增殖失控，导致铂类耐药。        

7、 2.细胞凋亡抑制系统          凋亡蛋白抑制因子(inhibitor of apoptosis protein,IAP)可直接抑制Caspase蛋白酶的活性，抑制细胞凋亡。Livin和Survivin同属于IAP家族，在很多恶性肿瘤细胞中高表达。  Survivin、Livin主要通过与Caspase结合，抑制Caspase-3、7、9的活性，抑制细胞凋亡。董汉章等9研究证明胃癌细胞对顺铂耐药可能与耐药细胞株中Survivin的表达增加有关。研究报道10，Livin可抑制铂类等化疗药物诱导的细胞

8、凋亡。         3.细胞解毒机制           谷胱甘肽-s-转移酶(GSTs) 是一组具有多种生理功能的同功酶家族。GST-是GSTs的一个亚型,主要功能为细胞解毒。Siddik11报道GST-参与顺铂的灭活，提高细胞对铂类的解毒能力，引起铂类耐药。         4.药物浓度       

9、    药耐药蛋白1(MDRl，或P-gp)对铂类有较强的外泵作用，降低肿瘤细胞中的铂类药物浓度，表现为铂类耐药。P-gp在药物敏感的肿瘤细胞中通常表达量较低，而在耐药肿瘤细胞中常高水平表达。魏学明等12研究结果显示,P-gp在胃癌组织中均呈高表达，提示P-gp可能是胃癌耐药的重要因素之一。         5.肿瘤细胞微环境缺氧           HIF-1（缺氧诱导因子1）作为缺氧转录调控的主要的分子

10、，可诱导P-gp的表达增加，增强肿瘤耐药性。吴晴等13研究证实HIF-1可通过调节P-gp表达及抗凋亡信号通路参与肿瘤顺铂耐药。HIF-1通过转录调控活化或是抑制凋亡相关分子的表达，发挥转录调控的作用,参与铂类耐药。 1                 小结          铂类耐药是一个多基因、多因素和多步骤的复杂过程 ,随着铂类耐药的深入研究和耐药机制的逐步明确

11、，选择个体化，提高化疗疗效。 1Chen HY ,Shao CJ, Chen FR, et al. Role of ERCC1 promoter hypermethylation in drugresistance to cisplatin in human gliomas.Int J Cancer.2010,126(8):1944 -1954. 2单利,韩志刚,刘莉,等.晚期非小细胞肺癌ERCC1和BRCA1的表达及与顺铂耐药性的临床研究，肿瘤J,2009,29(6):15. 3徐大洲,茅国新,ERCC1在胃癌中的表达及预后意义,医学J,2010,24(4):375-380. 4Park D

12、J ,Stoehlmacher J ,Zhang W, et al .A xeroderma pigmentosum group D gene polymorphism predicts clinical outcome to platinum-based chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer J.Cancer Res,2001,61,(24):8654-8658. 5Stevens EV,Nishizuka S,Antony S,et a1.Predicting cisplatin and trabect-edin

13、drug sensitivity in ovarian and colon cancersJ.Mol CancerTher,2008,7(I):10-18. 6Gurubhagavatula S, Liu G, Park S, et al. XPD and XRCC1 genetic polymorphisms are prognostic factors in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with platinum chemotherapyJ. J Clin Oncol, 2004,22(13):2594-2601

14、. 7Tassone P, Tagliaferri P, Perricelli A, et al. BRCA1 expression modulates chemosensitivity of BRCA1-defective HCC1937 human breast cancer cellsJ. Br Cancer,2003,88:1285-1291. 8Strathdee G,Mackean MJ,and M,et al.A role for methylation of the hMLH1 promoter in loss of hMLH1 expression and drug resi

15、stance in ovarian cancerJ. Oncogene,1999,18(14): 2335 2341.  9董汉章,杨力,夏建国,等.Survivin在胃癌SGC7901顺铂耐药中的作用,南京医科大学学报, 2007,27(9):927-930. 10Lopes RB,Cangeswaran R,McNeish IA.et a1.Expression of the IAP protein family is dysregulated in pancreatic cancer cells and is important for resistance to chemotherapyJ.Int J Can-cer,2007,120(11):2344-2352. 11Siddik ZH,Cisplatin:mode of cytotox