肺癌生物分子靶向治疗研究进展

1、肺癌生物分子靶向治疗研究进展         【关键词】  肺癌近年来,随着肿瘤流行病学及分子病理学的研究表明，肺癌的发病率及死亡率有着逐年上升趋势1。通过对肿瘤基础研究发现肿瘤的发生及发展可能涉及到某些关键性靶分子的改变。加之，化疗和放疗在临床应用上的广泛副作用、手术切除的局限性以及现代生物技术手段的日渐成熟，使人们将目光投向涉及控制肺癌细胞分裂与分化、永生化与凋亡等某些生物靶分子特性的研究,寻求肺癌的临床诊治研究提供分子手段。在此，本文将对与肺癌发生、发展密切相关的肿瘤生物靶分子及其临床应用研究作一综

2、述。1血管内皮生长因子(VEGF)及靶向治疗2皮生长因子受体(EGFR)和靶向治疗表皮生长因子受体(EGFR,HER1)是酪氨酸激酶HER生长因子受体基因家族中的一个组成成员,目前已知这一基因家族是起到细胞生长，细胞分化，细胞存活甚至还涉及到癌细胞的转移的重要调控因子。临床研究也证实大多数人体癌组织中出现EGFR高表达现象,通过进一步随访表明EGFR高表达可能与癌患者的预后呈正相关。临床根据EGFR与癌发生及发展之间密切的相关性已设计一系列抗EGFR单克隆抗体或某些酪氨激酶的抑制剂,以达到阻断EGF与其受体的结合或抑制酪氨激酶的功能，从而阻断EGFR信号传播途径,抑制肿瘤细胞自身分泌促使癌细胞

3、生长及增殖的能力5。现已有多种抗EGFR单克隆抗体及酪氨激酶的抑制剂作为抗癌药物而应用于临床,其中包括单克隆抗体cetuximab(erbitux),小分子抑制剂gefitinib(iressa),erlotinib(tarceva)。Rosell等6也提出EGFR单克隆抗体(C225)可提高非小细胞肺癌患者对氟尿嘧啶(52FU)泰素帝等化学药物以及化疗联合放射性治疗的敏感性。Gefitnib Gefitnib(ZD1839,Iressa;astraZeneca,wilmington,DE)是一种苯胺喹唑啉化合物,也是强有力的选择性酪氨酸激酶抑制剂,是肺癌靶向治疗中较为成熟的药物,作为NSCL

4、C二线或三线治疗药物。Gefitinib通过抑制EGFR传导通路发挥抗肿瘤作用,因而EGFR通路各信号传导分子一直是研究的重点。Iressa临床使用推荐剂量为250 mg/d或500 mg/d治疗。64%患者症状缓解出现在用药后第8天,客观缓解程度与症状改善程度明显呈正相关,有客观疗效患者症状改善率69%，疾病稳定患者症状改善率70%。研究显示低剂量与高剂量疗效相当,而副作用低剂量组明显减少7。主要的副作用为痤疮样皮疹，轻至中度腹泻，肝毒性，间质性肺炎等。3LAK细胞与靶点治疗Rosenberg等8在1985年首次报道使用IL2和LAK细胞治疗晚期恶性肿瘤取得明显疗效后，IL2/LAK细胞这一

5、过继性免疫疗法已被许多学者试用于多种肿瘤的治疗。LAK细胞能直接浸润肿瘤团块并紧密粘附于肿瘤细胞，造成肿瘤细胞变性坏死。LAK细胞能杀伤NK抵抗性肿瘤细胞，它不需抗原致敏，无组织相容性抗原(MHC)限制性，因而可用于治疗多种恶性肿瘤而不损伤正常细胞。LAK细胞的活性主要由IL22活化的NK细胞介导的,常来源于外周血和淋巴结，在IL22制备促进下,增加免疫活性细胞成为具有抗癌的效应细胞,但要达到一定数量临床才有效9。此实验说明,手术切除的胸内淋巴结支撑的淋巴活性杀伤细胞(LN2LAK细胞)对肿瘤细胞的杀伤活力要有100倍以上的LN2LAK细胞,LAK细胞,理论上只能杀死较小、较少癌细胞的肿瘤，因

6、此,LAK细胞在治疗前要用其他方法将肿瘤负荷缩小到最低水平,增加了被LAK细胞完全杀灭的可能性。Iwasaki10报告105例NSCLC,手术切除不全,先对残余灶用常规化疗、放疗，然后随机分组研究,分别加IL2+LAK或不用,其7 a生存率分别为39.1%和12.7%,腺癌为38.9%和5.2%(P0.05),提示LAK细胞对切除不全规范治疗后的残存癌细胞有杀伤作用,可延长生存期。         4肺癌靶基因治疗p53基因是人们用于基因治疗中的最早选择的一种治疗基因。肺癌的基因治疗主要是采用野生型p53基因通过与

7、腺病毒而构建成Ad2p53,然而采用瘤体内直接注射以使肿瘤细胞内突变型p53基因被野生型所取代。Clarke LE等11首先公布了在NSCLC患者中进行的逆转录病毒p53基因的替代治疗，证明了这种治疗的安全性，同时也观察到了p53的表达、肿瘤的凋亡及退缩。随后相继报告了腺病毒作为载体的安全性及疗效，载体相关反应是轻微的。另外,多年的研究提示Ras基因是肺癌治疗极为重要的靶分子,因为此基因是控制正常细胞向癌细胞演变过程的重要靶点。已知Ras基因经蛋白质活化,促进Ras基因与细胞膜接触,从而参与细胞生长信号传播途径12。根据此原理,人们已设计系列farnesyltransferanse抑制剂(FT

8、Is),拟通过对该转移酶的抑制而起到阻断Ras基因的活化而起到最终抑制癌细胞生长。尽管该类药物其中包括lonafarnib及tipifarnib等已分别进入临床II期实验,但对其毒副作用及临床上的疗效还有待于验证。靶向治疗是当前肺癌研究的热点,随着靶向治疗的靶点及药物的不断增多，未来研究还包括不同靶向治疗药物的联合应用。在2005年度的ASCO会议报告中，有关的临床研究主要有前面已提到的抗VEGF单克隆抗体与EGFR抑制剂联合应用的研究及EGFR抑制剂与COX22抑制剂联合应用的研究。靶向治疗的联合应用将可能主要集中在三个方面：阻断同一信号传导通路相同位点的不同药物联合应用,阻断同一信号传导通

9、路不同位点的药物联合应用以及阻断不同信号传导通路药物联合应用。另外分子靶向和化疗及放疗的联合也是研究的热点。因此针对肿瘤发生中不同靶点进行干预的靶向治疗,可以为肺癌治疗提供了一种全新的思路，将会有着广阔的应用前景。1American Cancer Society.Cancer Factsand Figures 2002 M.Atlanta,GA:American Cancer Society,2002:41.2Soler R,Chachoua A,Huberman M.Aphasetrail of the epidermal growth factor (EGFR) tyrosine kina

10、sein hibitor OSI2774,following platinum based chemotherapy,in patients with advanced EGFR2 expres singn on small cell lung cancer.J.Proc ASCO,2001,20：310.3Fukuoka M,Yano S,Giaccone G,et al.Multi institutional andomized phasetrial of gefitinib for previously treated patient swith advancedn on small c

11、ell lung cancerJ.Clin Oncol,2003,21(21)：2237.4Robert F,Blumenschein G,Dicke K,et al.Amulticenter phaseB/A study of antiepidermal growth factor receptor antibody,cetuximab,incombination withgemcitaine/carbo platin in patients with advanced stagen on small cell lung cancerJ.ProcASCO,2003,22643 (Abstr2

12、587).5Hidalgo M,Siu LL,Nemunaitis J,et al.Phase and pharmacologic study of OSI2774,anepidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,inpatient swith advanced solid malig nanciesJ.Clin Oncol,2001,19：3267.6RosellR,FossellaF,MilasL,Molecular markers and targeted therapy with novelagents:pros

13、pects in the treatment of non mall cell lung cancer J.Lung Cancer,2002,38(Suppl):432491.7张晓彤，李龙芸.肺癌的靶向治疗ASCO2004纪要J.癌症进展杂志，2005，33（2）：182.81Rosenberg SA,Lotze MT,Muul LM,et al.Observationsthe systemic administrations of autologous lymphokineactivated killer cells and recombinant interleukin2 to pati

14、entswith metastatic cancerJ.N Engl J Med,1985,313:1485.9茅国新，高志兰，王前云，等.基因重组白细胞介素2联合杀伤细胞治疗晚期肺癌癌性胸腔积液J.中华结核和呼吸杂志，1995，4（18）：2.10Iwasaki K,Kikuchi H,Miyatake S,et al.Infiltrative andcytolytic activities of lymphokineactivated killer cells againsta human glioma spheroid modelJ.Cancer Res,1990,50：2429.11Clarke LE,Leitzel K,Smith J,et