自发性高血压大鼠高胰岛素血症对血管反应性的影响及药物干预的实验研究

1、    自发性高血压大鼠高胰岛素血症对血管反应性的影响及药物干预的实验研究        摘要目的和方法：研究自发性高血压大鼠(SHR)及合并高胰岛素血症时血管反应性的差异及血管紧张素转化酶抑制剂(苯那普利，benazerpril)、“九七黄”(复合制剂，Jiu qi huang)对其影响。SHR喂养高糖饲料形成高胰岛素血症观察SHR及SHR合并高胰岛素血症时血管对缩血管物质及舒血管物质的反应性改变，及用苯那普利，苯那普利与“九七黄”合用时血管反应性的改变；及各组血液亚硝酸盐

2、(NO?2)、内皮素(ET)、血栓素(TXA2)、前列腺环素(PGI2)的变化。结果：高胰岛素血症可使血管对缩血管物质反应性增强，对舒血管物质反应性减弱。苯那普利在降低高胰岛素血症的同时使血管对缩血管物质及舒血管物质的反应性有所改善；但加用“九七黄”后，这种改善作用更显著。结论：高胰岛素血症可使SHR血管对缩血管物质反应性增强，对舒血管物质反应减弱。苯那普利、“九七黄”可改善这种异常作用，这些均与体内血管活性物质一氧化氮(NO)、PGI2降低，ET、TXA2升高有关。苯那普利、“九七黄”的改善作用也与NO、PGI2升高，ET、TAX2降低有关。主题词高血压；高胰岛素血症；血管反应性 The e

3、ffect of hyperinsulinemia in spontaneously hypertensive rats on vascular responsiveness and the effects of drugsZHU Ji-Lei,WAN Jun,YANG Shun-Yu,KANG Qiao-Zhen,MAO Fang-Fang,ZHANG Xin-Yi,DAI Zheng-DeDepartment of Internal Medicine of Wuhan 5th Municipal Hospital (Wuhan,430050)Abstract AIM:To investig

4、ate variations of vascular responsiveness in spontaneously hypertensive rats(SHR) with or without hyperinsulinemia and the effect of benazerpril and Jiu Qi Huang on it. METHODS：Spontaneously hypertensive rats were fed a diet containing high glucose for 4 weeks to result in hyperinsulinemia. The diff

5、erence of vascular reactivity of SHR and SHR with hyperinsulinemia were studied.The effect of benazerpril and benazerpril with Jiu Qi Huang on vascular reactivity of SHR with hyperinsulinemia and blood NO,ET TXA2，PGI2 were also observed.RESULTS：Hyperinsulinemia resulted in higher vascular reactivity

6、 than adrenaline and lower than isoprenaline. Benazerpril decreased hyperinsulinemia and improved vascular responsiveness, but benazerpril with Jiu Qi Huang had even more significant results than those of benazerpril alone.CONCLUSION：Hyperinsulinemia resulted in higher vascular responsiveness of SHR

7、 than adrenaline and lower than isoprenaline. Benazerpril,Jiu Qi Huang improved these effects.These effects may be related with NO,PGI2，ET,TXA2 in the body.MeSHHypertension; Hyperinsulinemia; Blood vessels血管反应性的变化在高血压病病程中的作用及其并发症的发生极为重要(1)，临床上还发现原发性高血压合并高胰岛素血症(hyperinsulimia,HIS)的病情发展更快，并发症发生更多（2，4）

8、。本研究以自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR)为对象，研究了合并高胰岛素血症时血管反应性的差异及“九七黄”(本院制剂室生产，由牛磺酸、黄芪等药组成)对其影响，并对其机制作了初步探讨。材料与方法一、动物：12周鼠龄自发性高血压大鼠(SHR)(阜外医院动物中心提供)40只，体重(243±57) g，随机分为4组，每组10只，、组均以高葡萄糖饲料(同济医大动物中心配制)喂养4周成高胰岛素血症(HIS)后，第58周改以普通大鼠饲料喂养；第组自18周均食普通大鼠饲料。分组：第组：苯那普利(benazerpril)治疗组；第组：苯那普利加“九

9、七黄”(Jiu Qi Huang)治疗组；第组：单纯SHR对照组；第组：SHR高胰岛素血症对照组。二、方法：1.尾袖法测大鼠尾动脉血压，均每周测1次共8周。2.血糖、血胰岛素含量测定：各组大鼠于16周未及20周以乌拉坦(0.05 g100 g)麻醉后取舌下静脉血，以氧化酶法测定空腹血糖，以放免法测定血浆胰岛素(北京原子能研究所提供试剂盒)。3.血浆亚硝酸盐(NO-2)、内皮素(ET)、血栓素B2(TXB2)、6-酮-前列腺素F1(6-Keto-PGF1)含量测定：各组于第20周末在乌拉坦麻醉下经腹主动脉抽取动脉血。按Gress法测定血浆亚硝酸盐(NO-2)含量，以放免法测定ET、TXB2、6-

10、Keto-PGF1结果一、各组空腹血糖，血胰岛素变化(表1)：SHR苯那普利治疗组与HIS对照组比血胰岛素水平明显减低(P0.05)，联用苯那普利与“九七黄”治疗组与单用苯那普利治疗组比，血胰岛素水平进一步降低(P0.05)，但对各组空腹血糖均无显著影响。表14组大鼠16周、20周血糖和血胰岛素水平变化Group16WK20WK16WK20WKGlucose(mmolL)Glucose(mmol/L)Insulin(IUL)Insulin(IU/L)4.0±0.83.8±0.9*56.5±16.639.7±9.2*4.0±0.83.5±

11、;1.0*56.9±15.129.7±5.8*4.1±0.64.1±0.718.1±3.518.6±4.34.0±0.83.9±0.656.0±14.154.3±10.7     *P0.05，vs16WK SHR in same groups;P0.05，vs another group. 二、血浆NO-2、ET、TXB2、6KetoPGF1含量的变化（表2)：1.各组血浆NO-2、6KetoPGF1含量的变化：第组血浆NO-2、6KetoPGF1含量较

12、第组、组高，较第组低，第组较第低(P0.05)。2.各组血浆含量ET、TXB2的变化：第组血浆ET、TXB2含量较第组、组低，但较第组高，第组又较第组高(P0.05)。表24组大鼠血浆NO-2、ET、TXB2、6-Keto-PGF1的变化Tab 2Changes in the contents of plasma,NO?2、ET,TXB2 and 6-Keto-PGF1GroupNO-2(mgL)ET(ngL)TXB2(ng/L)6-Keto-PGF1(ng/L)TXB2/6-Keto-PGF10.9±0.3*177.5±80.5*206.3±27.2*88.8&

13、#177;32.7*2.5±0.6*1.6±0.4*112.6±55.5*155.0±21.8*217.8±90.1*0.9±0.5*1.0±0.3240.0±82.9233.0±34.480.8±34.53.3±1.20.7±0.1*333.4±74.9*397.7±47.157.7±15.8*7.1±2.2*     *P0.05，vs group;P0.05，vs another group

14、 三、各组对缩血管反应性的变化(表3)：第组肾上腺素升高血压维持时间较组、组短，但较组长，(P0.05)，第组升高血压的幅度较、组低，但较组大；第组肾上腺素升高血压持续时间及幅度均大于第组(P0.05)。第组异丙肾上腺素降低血压维持时间数较、组长，但较组短(P0.05)；降低血压的幅度较、组要大，但比第组小(P0.05)；第组异丙肾上腺素降低血压持续时间和幅度均小于第组(P0.05)。表34组大鼠血管反应性的变化GroupAdrenalineIsoprenalineTime(min)Increasing extentTime(min)Decreasing extentSBP(kPa)DBP(k

15、Pa)SBP(kPa)DBP(kPa)6.1±1.5*3.6±1.5*3.4±1.5*4.7±1.5*5.5±2.5*5.5±2.3*3.4±0.8*1.8±0.5*1.8±0.6*8.1±1.8*7.6±2.4*6.5±2.1*7.4±1.94.0±1.34.2±1.14.0±1.04.2±1.33.7±1.69.3±2.5*4.9±1.6*4.1±1.4*3.3±1.3*2

16、.6±0.9*2.7±1.2*     *P0.05， vs group;P0.05, vs group 讨论高血压病患者对缩血管物质的反应性升高，对舒血管物质的反应性降低，即血管顺应性降低，血管硬化度升高已得到证实（3）。而高血压病患者合并高胰岛素血症时上述血管反应是否有差异，尚无报道。本研究发现有高胰岛素血症SHR比单纯SHR的血管对缩血管物质反应性有所增强，对舒血管物质反应性降低，即血管顺应性更加降低，血管硬化度更加增高。已知血管紧张素转化酶抑制剂(苯那普利)对改善胰岛素抵抗有一定作用，但对舒缩物质反应性的影响无资料可查。我们的实验研究显示苯那普利可改善SHR伴有HIS的血管反应性，而并用“九七黄”的苯那普利组的改善胰岛素抵抗，缓解舒缩血管物质的反应性比单用苯那普利组作用更强，说明“九七黄”具有改善胰岛素抵抗，降低HIS，减轻对舒缩血管物质的反应性的影响。目前认为高胰岛素血症可使血管壁平滑肌增生，血管壁平滑肌受体发生改变，细胞内钙含量增高5，而影响血管反应性，通过我们的实验研究初步揭示，SHR高胰岛素血症使血管反应性发生变化除与上述因素有关外，还与血管内皮细胞功能改变，血小板激活，使血液内NO、PG降