药物稳定性研究技术指导原则

1、.1原料药与药物制剂稳定性研究原料药与药物制剂稳定性研究技术指导原则技术指导原则.2参考参考 2005年年3月颁布的月颁布的化学药物稳定性研究技化学药物稳定性研究技术指导原则术指导原则 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则原料药与药物制剂稳定性试验指导原则（中国药典（中国药典2010年版二部附录年版二部附录 C ） 2013年年2月月“化学药物（原料药和制剂）稳化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则征求意见稿定性研究技术指导原则征求意见稿”.3主要内容主要内容（一）（一）概述概述（二）（二）稳定性研究的考察项目稳定性研究的考察项目（三）（三）稳定性研究的基本要求稳定性研究的基本要求（四）

2、（四）稳定性研究的项目稳定性研究的项目（五）（五）稳定性研究的结果稳定性研究的结果（六）（六）稳定性研究报告稳定性研究报告.4概述概述 药品的稳定性：指药品的稳定性：指原料药原料药及及制剂制剂保持其保持其物理物理、化化学学、生物学生物学和和微生物学微生物学性质性质的能力。的能力。 稳定性研究目的：考察原料药或制剂的性质在稳定性研究目的：考察原料药或制剂的性质在温温度度、湿度湿度、光线光线等条件的影响下随时间变化的规等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的律，为药品的生产生产、包装包装、贮存贮存、运输条件运输条件和和有有效期的确定效期的确定提供科学依据，以保障临床用药安全提供科学依据，以保障临床

3、用药安全有效。有效。 特点：特点：阶段性阶段性，贯穿药品研发，贯穿药品研发全过程全过程，始于药品，始于药品的的临床前研究临床前研究，在药品，在药品临床研究期间临床研究期间和和上市后上市后还还应继续进行稳定性研究。应继续进行稳定性研究。.5稳定性研究考察项目稳定性研究考察项目在药品保存期间在药品保存期间易于变化易于变化，并可，并可能会影响到药品能会影响到药品的的质量、安全性质量、安全性和有效性和有效性的项目。的项目。根据根据药品特点药品特点和和质量控制质量控制的要求，的要求，尽量选取能尽量选取能灵敏灵敏反映药品稳定性反映药品稳定性的指标。的指标。与药品质量研究与药品质量研究和质量标准的建和质量标

4、准的建立紧密相关立紧密相关。p参考参考原料药原料药与药物制剂稳定与药物制剂稳定性试验指导原则性试验指导原则（中国药典（中国药典2010年 版 二 部 附 录年 版 二 部 附 录 C）p采用的分析方采用的分析方法应经过充分的法应经过充分的验证，具有一定验证，具有一定的专属性、准确的专属性、准确度、精密度等。度、精密度等。.6.7稳定性研究考察项目稳定性研究考察项目p稳定性研究中如样品发生了显著变化，则应改变条件再进行试验。稳定性研究中如样品发生了显著变化，则应改变条件再进行试验。原料药的原料药的“显著变化显著变化”应包括：应包括： 1、性状性状如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，晶型、水

5、分等超如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，晶型、水分等超出标准规定。出标准规定。 2、含量测定含量测定超出标准规定。超出标准规定。 3、有关物质有关物质如降解产物、异构体等超出标准规定。如降解产物、异构体等超出标准规定。 4、结晶水结晶水发生变化。发生变化。 药物制剂的药物制剂的“显著变化显著变化”包括：包括： 1、含量测定中含量测定中发生发生5%的变化；或者不能达到生物学或者免疫学的效价的变化；或者不能达到生物学或者免疫学的效价指标。指标。 2、任何一个、任何一个降解产物降解产物超出标准规定。超出标准规定。 3、性状性状、物理性质物理性质以及特殊制剂的功能性试验（以及特殊制剂的功能性试

6、验（如颜色、相分离、再混如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定。）超出标准规定。 4、pH值值超出标准规定；超出标准规定； 5、制剂溶出度或释放度制剂溶出度或释放度超出标准规定。超出标准规定。 .8稳定性试验的基本要求稳定性试验的基本要求包括包括影响因素试验（影响因素试验（1批原料药或批原料药或1批制剂）批制剂）、加速试验（加速试验（3批）批）、长期试验（长期试验（3批）批）。原料药的批量应达到原料药的批量应达到中试规模中试规模的要求。的要求。供试品的供试品的质量标准与临床前及临床试验和规模生产的供试品质量标质量标准与临床前及临床

7、试验和规模生产的供试品质量标准一致准一致。加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3批批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。制备工艺、处方、组成、规格、包装材料等变更，进行相应的稳定制备工艺、处方、组成、规格、包装材料等变更，进行相应的稳定性研究性研究.9原料药与药物制剂稳定性研究原料药与药物制剂稳定性研究原料药原料药 影响因素试验影响因素试验 加速试验加速试验 长期试验长期试验

8、药物制剂药物制剂 影响因素试验影响因素试验 加速试验加速试验 长期试验长期试验.10原料药影响因素试验原料药影响因素试验（1）剧烈条件剧烈条件（2）目的：）目的：了解影响稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺筛了解影响稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。 影响因素试验结果确定合适的包装，加速试验和长期试验中的包装应影响因素试验结果确定合适的包装，加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。与拟上市包装一致。为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据。为

9、加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据。为分析方法的选择提供依据。为分析方法的选择提供依据。 （3）具体操作：将原料药供试品置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），）具体操作：将原料药供试品置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），摊成摊成5 mm厚的薄层，疏松原料药摊成厚的薄层，疏松原料药摊成10 mm厚的薄层进行试验。当试厚的薄层进行试验。当试验结果发现验结果发现降解产物有明显的变化降解产物有明显的变化，需考虑其潜在的危害性，必要时，需考虑其潜在的危害性，必要时对对降解产物进行定性或定量分析降解产物进行定性或定量分析。 .11原料药影响因素试验原料药影响因素试验（4）分为高温、高湿、光照

10、试验）分为高温、高湿、光照试验A 高温试验：供试品高温试验：供试品开口置密封洁净容器开口置密封洁净容器中，在中，在60条件下放置条件下放置10天天，于第于第5天天和第和第10天天取样，检测有关指标。如供试品发生显著变化，则在取样，检测有关指标。如供试品发生显著变化，则在40下同法进行试验。如下同法进行试验。如60无显著变化，则不必进行无显著变化，则不必进行40试验。试验。B 高湿试验：供试品高湿试验：供试品开口置恒湿密闭容器开口置恒湿密闭容器中，于中，于25、RH905条条件下放置件下放置10天天，在第，在第5天天和第和第10天天取样检测。检测项目应包括取样检测。检测项目应包括吸湿增重项吸湿增

11、重项。若吸湿增重若吸湿增重5%以上，则应在以上，则应在25、RH755下同下同法进行试验；若吸湿法进行试验；若吸湿增重增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。液体制液体制剂可不进行此项试验剂可不进行此项试验。 C 光照试验：供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度光照试验：供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度4500Lx500Lx条件下放置条件下放置10天，在第天，在第5天和第天和第10天取样检测，特别注意天取样检测，特别注意外观外观变化。变化。根据药品的性质必要时可以设计其他试验，如考察根据药品的性质必要时可以设

12、计其他试验，如考察pH值、氧、低温、冻值、氧、低温、冻融融等因素对药品稳定性的影响。等因素对药品稳定性的影响。.12原料药加速试验原料药加速试验（1）超常条件）超常条件（2）目的：）目的：对药品在运输、对药品在运输、保存过程中可能保存过程中可能会遇到的短暂的会遇到的短暂的超常条件下的稳超常条件下的稳定性进行模拟考定性进行模拟考察察初步预测样品在初步预测样品在规定的贮存条件规定的贮存条件下的长期稳定性。下的长期稳定性。 （3）具体操作：）具体操作：比长期试验放置比长期试验放置温度至少高温度至少高15的条件的条件下进行。下进行。一 般 可 选 择一 般 可 选 择4 0 2 、RH755条条件下进

13、行件下进行6个月个月试试验。在试验期间验。在试验期间第第0、1、2、3、6个月个月末取样检测末取样检测考察指标。如在考察指标。如在6个月内供试品经个月内供试品经检测不符合质量检测不符合质量标准要求或发生标准要求或发生显著变化，则应显著变化，则应在 中 间 条 件在 中 间 条 件3 0 2 、RH655同同法进行法进行6个月个月试验。试验。 对温度敏感药物对温度敏感药物（需在冰箱中（需在冰箱中4-8冷藏保存）的冷藏保存）的加 速 试 验 可 在加 速 试 验 可 在2 5 2 、R H 6 0 5 （10%）条件下条件下同法进行。同法进行。需要需要冷冻保存的药品冷冻保存的药品可不进行加速试可不

14、进行加速试验。验。 .13原料药长期试验原料药长期试验（1）上市药品规定的贮存条件）上市药品规定的贮存条件（2）目的：）目的：考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能直接地反映药品稳定性特征能直接地反映药品稳定性特征确定有效期和贮存条件的最终依据确定有效期和贮存条件的最终依据。（3）具体操作：在）具体操作：在252、RH6010条条件件或或302、RH655（药典）（药典）条件进行条件进行试验，取样时间点在试验，取样时间点在第一年每第一年每3个月末一次个月末一次，第二第二年每年每6个月末一次，以后每年末一次个月末一次，以后每年末一次。 对温度敏感药

15、物对温度敏感药物的长期试验可在的长期试验可在62条件下条件下进行试验，制定在低温贮存条件下的有效期。进行试验，制定在低温贮存条件下的有效期。 .14药物制剂影响因素试验药物制剂影响因素试验（1）目的：）目的：考察制剂处方的合理性与生产工艺及包考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件装条件。（2）具体操作：将供试品除去外包装，置适宜的开）具体操作：将供试品除去外包装，置适宜的开口容器中，进行口容器中，进行高温、高湿与强光照射高温、高湿与强光照射试验，方法、试验，方法、取样时间与原料药相同。取样时间与原料药相同。.15药物制剂加速试验药物制剂加速试验（1）目的：通过加速药物制剂的化学或物理变化，探

16、讨药物制剂的稳定）目的：通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的资料。要的资料。（2）具体操作：选择）具体操作：选择402、RH755条件下进行条件下进行6个月个月试验。试验。在试验期间第在试验期间第0、1、2、3、6个月个月末取样检测考察指标。如在末取样检测考察指标。如在6个月内供个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件302、RH655同法进行同法进行6个月个月试验。试

17、验。 对温度敏感药物制剂对温度敏感药物制剂（需在冰箱中（需在冰箱中4-8冷藏保存）的加速试验可在冷藏保存）的加速试验可在252、RH605（10%）条件下同法进行。条件下同法进行。溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等含有水的制剂可不要求相对湿度。试溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等含有水的制剂可不要求相对湿度。试验所用设备与原料药相同。验所用设备与原料药相同。乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片颗粒直接用剂、泡腾片颗粒直接用302、RH655。包装在半透性容器中的药物制剂，选择包装在半透性容器中的药物制剂，

18、选择402、RH205（25%5）条件。）条件。.16药物制剂长期试验药物制剂长期试验（1）目的：为）目的：为制定药品的有效期制定药品的有效期提供依据。提供依据。（2）具体操作：在）具体操作：在252、RH6010条件条件或或302、RH655条件进行试验，取样时条件进行试验，取样时间点在间点在第一年每第一年每3个月末一次个月末一次，第二年每第二年每6个月末一个月末一次，以后每年末一次次，以后每年末一次。 对温度敏感药物对温度敏感药物的长期试验可在的长期试验可在62条件下进条件下进行试验，制定在低温贮存条件下的有效期；对采用行试验，制定在低温贮存条件下的有效期；对采用半通透性的容器包装的药物制

19、剂，长期试验应在半通透性的容器包装的药物制剂，长期试验应在252、RH4010（5%） 或或302、RH355的条件下进行。的条件下进行。 有些药物制剂还考察临用时配制和使用过程中的稳有些药物制剂还考察临用时配制和使用过程中的稳定性。定性。.17稳定性研究的结果稳定性研究的结果（一）贮存条件的确定（一）贮存条件的确定 影响因素试验影响因素试验、加速试验加速试验和和长期试验长期试验的结果，药品在流通过程中可能的结果，药品在流通过程中可能遇到的情况。遇到的情况。（二）包装材料（二）包装材料/容器的确定容器的确定 影响因素试验影响因素试验结果，初步确定包装材料和容器结果，初步确定包装材料和容器 结合

20、结合加速试验加速试验和和长期试验长期试验结果，验证采用的包装材料和容器的合理性。结果，验证采用的包装材料和容器的合理性。 （三）有效期的确定（三）有效期的确定 综合综合加速试验加速试验和和长期试验长期试验的结果，进行适当的统计分析得到的结果，进行适当的统计分析得到 最终有效期最终有效期的确定一般以的确定一般以长期试验长期试验的结果来确定。的结果来确定。.18稳定性研究报告的一般内容稳定性研究报告的一般内容 1、供试药品的品名、规格、剂型、批号、生产者、原料药的来源、生产、供试药品的品名、规格、剂型、批号、生产者、原料药的来源、生产日期和试验开始时间。明确给出稳定性考察中各个批次药品的批产量。日

21、期和试验开始时间。明确给出稳定性考察中各个批次药品的批产量。 2、各稳定性试验的条件，如温度、光照强度、相对湿度、容器等。应明、各稳定性试验的条件，如温度、光照强度、相对湿度、容器等。应明确包装确包装/密封系统的性状，如包材类型、形状和颜色等。密封系统的性状，如包材类型、形状和颜色等。 3、稳定性研究中各质量检测方法和指标的限度要求。、稳定性研究中各质量检测方法和指标的限度要求。 4、在研究起始和试验中间的各个取样点获得的实际分析数据，一般应以、在研究起始和试验中间的各个取样点获得的实际分析数据，一般应以表格的方式提交。并附相应的图谱。表格的方式提交。并附相应的图谱。 5、检测的结果应如实申报数据，、检测的结果应如实申报数据，不宜采用不宜采用“符合要求符合要求”等表述等表述。检测结。检测结果应该用果应该用含有效成分标示量的百分数或每个制剂单位有效成分量含有效成分