糖尿病肾病诊疗治疗新策略方案讲

1、糖尿病肾病诊疗治疗新策略方案讲糖尿病是胰岛素分泌的缺陷或/和胰岛素作用障碍，导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，慢性高血糖将导致多种组织、特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。 糖尿病是指糖尿病本身引起的肾脏损害，临床上以糖尿病出现持续的蛋白尿为主要标志。 其病理改变以肾球系膜去无细胞性增宽或结节性病变，肾小球毛细血管基底膜增厚为主要特征。 国外一些教研对糖尿的临床诊断定义为：糖尿病患者出现持续白蛋白尿200ug/min或24小时30mg，若伴视网膜兵变，临床及实验室检查排除其它肾脏或尿路疾病，临床上即可诊断糖尿病肾病。 该定义对1型和2型糖尿病均适用。 DN是糖尿病常

2、见的慢性并发症之一，也是糖尿病致残和致死的重要原因。随着经济的发展和人均寿命的延长，患病率在急剧增高。2型糖尿病患病率统计:1979 1%1989 2.02%1996 3.21%2002 3.52%以每年上升1%，目前全中国糖尿病患者总数4000万。糖尿病肾病患者约1200万。 糖尿病肾病是糖尿病主要微血管并发症之一，发生率在不断升高，具文献报道，1型糖尿病患者DN患病率为33%40%，2型糖尿病的DN患病率为20%25%。 1型DM中DN发生5年。 发生率很低1517年达高峰，2025年DN患病率最高。达40%左右。 2型DM中DN发生率约20%严重性仅次于心脑血管疾病。病程25年，患病率5

3、7%。 在欧美发达国家及地区DN已经成为“终末期”肾病（ESRD）的首要原因。 美国1997年新诊断的ESRD患者中44%为糖尿病肾病（其中80%以上为2型糖尿病） 日本ESRD中糖尿病肾病也高达28% 香港、台湾地区DL占ESRD的20%以上。 1997年中国DN约占ESR的5%。 目前这个数字在继续上升。 一些资料表明已上升至16%。 1型DM约有40%死于尿毒症。DN病因学相当复杂，至今尚有许多问题没有完全明了。DN发生率与病程长短、遗传因素、糖尿病控制水平，合并高血压高脂血症，吸烟情况有一定关系。1、遗传因素：有遗传倾向。Siperstein等人发 现，夫妇均为糖 尿病患者50% 的非

4、DM子女股四头肌毛细血 管基底膜厚度增加。2、代谢因素：血糖症是引起微血管病变的重 要因素。（1）糖尿病控制水平与毛细血管基底膜厚 度、视网膜病变的发生率以及肾脏体积 相关。（2）糖尿病鼠在血糖水平得到满意控制后， 基底膜及系膜区病理改变可以逆转。3、激素作用：包括胰岛素、生长激素、胰升 糖激素、前列腺素、肾小球加 压素个心钠素的作用。 血糖不变，RZ对GRF及肾血管流量无明显作用，生长激素和胰升糖素却能使二者增加。 肾小球加压素，心钠素在糖尿病肾病动物体内均升高，用相应抗体与心钠素结合可使GFR下降。4、肾脏血液动力学因素： 起着重要作用，其高灌注、高滤过、高压 力直接损害肾小管和系膜细胞，

5、造成肾小 球毛细血管通透性增加和蛋白尿的发生， 最终导致肾小球硬化。 5、其它环境因素：如吸烟、高血压、饮食、用药等因素在糖尿病肾病的发生发展中取重要作用。DN是多种因素共同作用的结果。 血糖控制不良 高血压 糖尿病病程 高蛋白摄入 高血压的家族史 血脂异常 心血管疾病的家族史 吸烟 用药 1型糖尿病10年时高血压发生率5%，20年30%，40年70%，而无糖尿病肾病者几乎不发生高血压，伴白蛋白尿者，血压均明显高于无白蛋白尿者，且随蛋白尿增多而增高。 2型糖尿病被诊断时即有40%伴高血压，且有半数无白蛋白尿。高血压常伴有肥胖，且预示将有心血管病变。 血压和HBALC对糖尿病肾病肾小球滤过率下降

6、的影响 确切机制至今未明，可能有相互关联的多种因素参与。 高血糖的作用：大型的临床实验已经证实，无论是1型还是2型糖尿病，良好的控制血糖均能显著减少糖尿病肾病的发生。高糖本身可引起肾小球系膜细胞合成大量的细胞外机质，内皮细胞生存期短，引起毛细血管收缩，肾小球基底膜增厚。 肾血流动力学改变：高灌注、高内压、高滤过 蛋白质非酶糖化 多元醇旁路激活：山梨醇、肌醇 细胞因子：NO、ET、IL1、IL6、TNF、PDGF、IGF、TGF 血脂代谢异常 遗传因素：DN仅在一部分DM患者中发生肾脏肥大（早期肾脏体积增加20%40%）肾小球硬化症（基底膜增厚和系膜内玻璃样物质增生聚集）病变包括：弥漫性病变 结

7、节性病变 渗出性病变 肾小球渗出性损害 糖尿病肾病的特异性病理改变为糖尿病肾小球硬化症。分为弥漫性肾小球硬化症和结节性肾小球硬化症。 肾小管间质损害。 肾小管基底膜也呈弥漫性增厚，近端随着糖尿病肾小球硬化症的进展可随之出现肾小管萎缩，肾间质纤维化及单核细胞和淋巴样浸润。 肾脏血管损害 大量血浆蛋白漏出沉积于肾小球毛细血管衣攀周边部分的内皮下。呈“纤维样帽状沉积”。肾小球毛细血管基底膜弥漫性增厚和系膜基质的增多是主要的超微结构改变。尿白蛋白排泄量正常微量白蛋白尿大量白蛋白尿终末期肾病死 亡糖尿病肾病发展的过程。箭头代表各阶段之间的转换，向回的箭头表示患者可以停留在此阶段一段较长的时间。指向“死亡

8、”的箭头的宽度代表在此糖尿病肾病阶段患者发生死亡的可能性糖尿病肾病的临床分期1期：GFR增加2540%；肾脏体积增加2040%，无临床症状2期：正常白蛋白尿期UAE正常（400mg/day） 下降60% 临床蛋白尿（300mg/day） 下降54% 糖尿病神经病变 下降64%胰岛素强化治疗能有效地延缓TIDM微血管和神经并发症的发生和进展。 一级预防组 二级预防组 合计1、微量白蛋白尿 34% 43% 39%（UAE40mg/24h）2、持续（2次）微量 56% 61% 60%白蛋白尿 3、明显微量白蛋白尿 39% 56% 51%4、持续（2次）明显微量白蛋白尿 54% 67% 65%5、临床

9、蛋白尿 44% 56% 54%6、严重肾病 强化组2例 常规组5例(UAE300mg/24h.Cr70ml/分/1.73m2)UKPDS 控制血糖研究强化控制血糖组：FBS110mg/dl常规组：饮食控制，如果有症状或FBS270mg/dl,加降糖药物。 结果 强化组 常规组HbAlc 7.0% 7.9%FBS 7.3 9.0mmol/l强化治疗组：总的糖尿病相关终点 12%心肌梗塞 16%微血管病变终点 25%白内障摘除 24%视网膜病变进展 21%微量白蛋白尿 33%微血管病变 25%激光治疗 29%微量白蛋白尿 24% (at 9 year) 33% (at12 year) 30% (a

10、t15 year)血清肌肝增加1倍 60% (at 9 year) 74% (at12 year) 在1型糖尿病患者中，降压治疗可以使患者从正常肾小球滤过率发展成为终末期肾功能衰竭的时间推迟到30年而不进行积极的降压治疗则患者出现肾衰的时间平均为7年。 糖尿病肾病患者血压控制标准为：125/75mmHg以下。 ACEI/ARB：除了降低血压，还有特殊的肾脏保护作用，现为治疗药物的首选。 Ca通道阻滞剂：小剂量能降低而不影响胰岛素分泌和糖代谢 其它 120/80mmHg，如蛋白尿1g/24h血压控制在125/75mmHg以下。 ACEI/ARB：除了降低血压，还有特殊的肾脏保护作用，现为治疗药物

11、的首选。 Ca通道阻滞剂：小剂量能降低而不影响胰岛素分泌和糖代谢 其它 糖尿病患者高血压的发生率明显高于非糖尿病人群，而高血压又是加重糖尿病肾病进展的一个非常重要的因素。 许多临床研究显示，糖尿病身并患者血压控制越低，GFR的下降速度越慢，因而对糖尿病高血压的控制目标要比非糖尿病的高血压患者低 血压控制目标应在120/80mmg但老年患者有心血管病变及血液粘粘稠度增加等因素。 目前临床上将患者血压维持在略底于140/90mmHg的水平以防止心梗或脑梗的危险 在相同降压效果情况下，ACEI具有更大的肾保护作用 肾内RAS系统处于兴奋状态 ACE基因D/D型者伴ACE活性明显增高 纠正“三高”状态

12、 组织系膜细胞对大分子物质的吞噬 减少蛋白尿 减少细胞外基质形成，促进其分解 改善肾小管间质病变 在糖尿病无高血压无肾病者亦可考虑使用 （HOPE study NEJM 2000，342：145） ACEI用于保护肾脏的计量（举例） 雷米普利 3mg/d 依那普利 5mg/d 苯那普利10mg/d 卡托普利75mg/d A 生成的非ACE途径 ACEI抑制缓激肽降解缓激肽具有降压作用 ACEI抑制醛固酮生成醛固酮使组织纤维化 用ACEI后A II生成减少有利于ARB竞争AT1受体 ACEI+ARB对IgA肾病具有更好的降蛋白尿作用（AJKD 1999，33：851）应用应用ACEI1-2W后测

13、Scr及钾Scr不变Scr30%Scr50%降压至血压达到目标值血压达到目标值血压未达目标值排除低灌注状态容量不足深动脉狭窄NSAID严重左心衰竭定期检查Scr30%ACEI减半加其他降压药加用其他降压药直至血压达到目标值Scr仍30%停用ACEI定期测Scr及钾 非双氢吡啶类可降低蛋白尿，与ACEI合用在保护2型糖尿病肾功能上可能有协同作用 短效双氢吡啶类-硝苯低平不宜单用，可能会加重蛋白尿且对心血管事件有负面影响 长效双氢吡啶类与ACEI相比，后者使心血管事件发生率明显降低在限钠水分后仍有持续性水肿或高血压较顽固者的患者应适当使用利尿剂目前临床多用呋噻米（），其疗效肯定而且不良反应减少，从

14、小剂量开始，逐渐加量，易使升高利尿剂，特别是噻嗪类利尿剂，可加重糖尿病患者的糖代谢，脂代谢紊乱。受体阻滞剂加利尿剂使心血管事件发生率降低。长效受体阻滞剂atenolol在降压，防止微血管合并症和心血管疾病上与ACEI相同。血压超过目标15/10mmHgScr1.8mg/dl血压超过目标15/10mmHgScr1.8mg/dlACEI/噻嗪类利尿剂ACEI+拌利尿剂仍未达标（130/80mmHg）+长效CCB（中小剂量）仍未达标（130/80mmHg）仍未达标（130/80mmHg）+加用长效-locker或转至高血压专科医师American Journal of Kidney Disease

15、2000;36(3):646-61基础脉率84次/分+小剂量阻滞剂+/受体阻滞剂基础脉率84次/分+其它CCB类药物或益处：减轻高滤过，减少尿白蛋白排泄 减慢GFR下降，延缓肾功能恶化 正常蛋白尿患者：1.01.2/kgday 早期DN患者：0.81.0/kgday 临床DN患者：0.60.8/kgday DN尿毒症者：0.6/kgday低蛋白饮食时，应保证足够热量及加用-酮酸-酮酸有利于尿素氮的利用，对制止钙代谢紊乱和继发甲紊乱有利，能有效延缓糖尿病肾病的发展2型糖尿病患者血脂异常主要包括： 高甘油三脂血症 低高密度脂蛋白胆固醇血症 小而密的低密度脂蛋白胆固醇增加他汀类药物（3-羟基-3-甲

16、基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂） SSSS结论： 辛伐他汀使糖尿病患者总死亡率降低43%，非 糖尿病患者29%，使糖尿病心梗危险性降低55%，非糖尿病患者32% HPS 4000例患者研究结论： 辛伐他汀使冠脉综合症、中风、血管再造的危险性降低25%贝特类药物（纤维酸衍生物）降低甘油三脂，提高高密度脂蛋白胆固醇激活PPAR而发挥抗炎作用，直接抗粥样硬化VA-HIT研究：吉非罗齐治疗后糖尿病患者心梗危险性降低了24%血脂 血糖控制差 血糖控制好总胆固醇 增加 正常或降低甘油三脂 增加 正常或降低VLDL-C 增加 正常或降低LDL-C 正常或增加 正常或降低HDL-C 低下 正常或升高血脂 血糖

17、控制差 血糖控制好总胆固醇 增加 正常或降低甘油三脂 显著增加 增加VLDL-C 显著增加 增加LDL-C 增加 正常HDL-C 低下 低下 研究提示：应用抗血小板药，活血化淤，阿司匹林或双嘧达莫能延缓部分糖尿病肾病的进展，具有减轻蛋白症，保护肾功能的作用。如：纠正肥胖、戒烟、纠正高尿酸血症 等，均有一定益处。透析：分长期血透和不卧床持续腹膜透析 (CAPD)。时机的选择宜稍早于非糖 尿病病人，一般在肌酐清除率为15- 20ml/min时开始透析 血液透析的1年存活率已从15年前的22%上升到目前的80%以上，5年存活率达45%。 腹膜透析的1年及4年存活率也分别达到92%和40%。 血液透析

18、易于做到，治疗时间短而且疗效高，但需多次造口和肝素化，血糖调节比较复杂。 腹膜透析不需造口，血糖易于控制，患者自由活动和进食，可将RI直接加入透析液控制血糖，但会引起感染和蛋白丢失的可能。肾或胰肾联合移植：单纯肾移植并不能防止糖尿病肾病再发生，也不能使其它糖尿病合并症改善，现主张可能的条件下尽量进行胰肾双器官联合移植既要进行复疫抑病治疗，又要积极控制糖尿病；既要减少皮质激素剂量，又要预防器官排斥；既要保护移植肾的功能，又要保护心、脑血管等靶器官。DN合并肾病综合征：ACEI、ARB低分子肝素超滤脱水早进入透析替代，破坏残余肾功能，减少蛋白尿丢失部分糖尿病患者可能合并各种各样的原发性肾小球疾病，致使肾功能不全进展迅速，明显影响患者的临床治疗和预后。 在美国透析患者中约有50%是糖尿病肾病，在终末期肾病病因中约有17%55%合并原发肾小球疾病，包括膜性肾病、IgA肾病、局灶硬化性肾病和微小病变肾病等，其中一部分是单