醋酸甲羟孕酮对放化疗的作用

1、    【摘要】  醋酸甲羟孕酮（MPA）是一种人工合成的孕激素，主要应用于妇科疾病的治疗。MPA除对激素敏感性肿瘤有较好的治疗作用，同时对非激素敏感性肿瘤也有良好的辅助治疗效果。该文主要对醋酸甲羟孕酮对放疗和化疗的作用做一综述。 【关键词】  醋酸甲羟孕酮药物疗法放射疗法辅助作用 醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate，MPA，甲孕酮)，是人工合成的孕激素，在化学结构上属于17-羟孕酮类，是黄体酮的衍生物，与黄体酮相似但作用较强，主要应用于妇科疾病的治疗。近年来相关文献报道，甲孕酮对

2、激素敏感性肿瘤具有较好的治疗作用，同时作为辅助用药治疗非激素敏感性肿瘤，不仅能增进食欲，增加体重，促进蛋白同化作用，还能减轻癌性疼痛，降低化疗药物对骨髓及胃肠道的毒性作用，全面提高癌症患者化疗期的生活质量及对化疗的耐受性，亦能增强对放疗的耐受性。近几年，国内外学者对醋酸甲羟孕酮在放化疗方面的作用开展了大量的研究工作，国外较多使用醋酸甲地孕酮（megestrol acetate，MA）。    1   对非激素敏感肿瘤化疗的减毒作用    近年研究表明非小细胞肺癌患者的厌食和恶液质与肿瘤细胞分泌细胞因子白细胞介素(IL-1、IL-6)及

3、肿瘤坏死因子(INF)等有关，而MPA可显著降低肿瘤患者血清中IL-1、IL-6及INF的含量，使患者食欲增强，体重增加。杨蕴等1观察化疗期间并用甲孕酮治疗晚期肺癌患者对化疗所致的厌食、体重下降、胃肠道反应及骨髓抑制的改善作用，以及甲孕酮的促蛋白同化作用、止痛作用。72例病人随机分成两组，一组化疗并用甲孕酮治疗，另一组单用化疗。并用甲孕酮组40例患者，其中775(31/40)进食增加，850(34/40)体重增加，平均体重增加24±16kg；平均血浆白蛋白增加11±31g/L，869(20/23)的患者疼痛得到减轻。并用甲孕酮组共治疗105个周期，按WHO抗癌药物急性毒性分

4、级标准，白细胞下降度以上占257(27/105周期)，血红蛋白下降度以上占162(17/105周期)，胃肠道反应度以上占181(19/105周期)，平均恢复时间分别为53±56d、51±42d及19±13d，以上各项指标与单用化疗组相比均有显著性差异。服用甲孕酮的40例患者无一例发生深部静脉血栓，其它并发症包括颜面及四肢轻度水肿，轻度血糖升高和肝肾功能损害于停药后恢复。该作者认为并用甲孕酮治疗晚期肺癌可以提高患者对化疗的耐受性及生活质量。翟玉峰等2观察晚期肺癌患者服用甲孕酮后化疗毒副反应改善情况，以及止痛和促进蛋白同化作用。130例接受化疗的晚期肺癌患者采用单盲法

5、随即分成单用化疗组及化疗+甲孕酮组。在化疗+甲孕酮组治疗的160个周期中431患者食量增加，45体重增加，平均每周期体重增加074±156kg，血浆白蛋白升高12±29g/L。881患者疼痛减轻，281 ECOG评分改善。化疗的毒副反应按WHO抗癌药物急性毒性分级标准，度以上白细胞下降发生率为338，血红蛋白下降15.6，胃肠道反应18.1，平均恢复时间分别为64±46d、53±41d及189±12d。以上各项指标与单用化疗组相比差异均有显著性，该作者认为甲孕酮如能正确合理地用于晚期癌症的治疗，可以全面改善化疗期间癌症患者的生活质量。 

6、;   2   改善癌症恶病质    癌症恶病质以进行性消瘦、体重明显减轻、厌食及乏力等为主要表现3，是伴随晚期癌症患者出现的一种综合征， 是晚期癌症患者的主要死亡原因之一4，也是引起肿瘤患者中断抗肿瘤治疗并导致死亡的最常见原因之一5。晚期恶性肿瘤患者80会发生恶病质6，中晚期恶性肿瘤患者进行有效的营养状况评价和改善，预防和治疗恶病质对于肿瘤的治疗有很重要的意义7。肿瘤细胞无节制的快速增长需要消耗机体大量的营养物质以及肿瘤患者体内三大物质代谢异常等许多因素，均导致恶病质的发生8。    Mantovani G等9证实MPA

7、可抑制外周单核细胞产生TNF-。Beller E等10报道应用甲孕酮治疗240例恶性肿瘤患者，可以增加患者的体重，QOL得到改善。Mantovani G等11做了抗氧化剂、药学营养支持、孕激素和抗环氧化酶-2（COX-2）治疗癌症厌食恶病质综合征和氧化应激的期研究，方案为：高多酚类饮食(400mg)，口服被n-3 PUFA(EPA，DHA)浓缩的药学营养支持（2罐×237ml/罐）/天，MPA 500mg/天，抗氧化剂(硫辛酸300mg/天+羧甲半胱氨酸赖氨酸盐2.7g/d+维生素E 400mg/d+维生素A 万IU/d+维生素C 500mg/d)，选择性COX-2 抑制剂塞来考昔2

8、00mg/天。共治疗16周，计划使40例患者获益，结果29 例患者参与(16例头颈癌，4例乳腺癌均为期)，22 例患者可评估：13例患者治疗4个月，17 例患者治疗2个月，22例患者治疗1个月。瘦体重（LBM）1个月后平均增加1.3kg(+5.7%)，2个月后平均增加1.4kg(+5.0%)(P=0.042)，4个月后平均增加4.4kg(+17.6%)(P=0.044)。生活质量评估显示：1个月后EORTC QLQ-C30统计平均提高4.9%，EQ-5Dvas统计提高17.3%。1个月后食欲增加22.4%。作者认为这种疗法对改善厌食恶病质有效、安全。Pascual LA等12、Mateen F

9、等、Tomiska M等13也分别报道MA是很多患厌食恶病质综合征癌症病人的有效姑息治疗。国内学者陈充抒等15选择30例有病理组织学和细胞学诊断的晚期患者，按入院先后顺序随机分为两组。第一组，第1周期化疗同时口服MPA 250mg，2次/天共计21d，笫2周期单独行化疗；第二组，第l周期单独行化疗，第2周期化疗同时口服MPA 250mg，2次/天共计21d，于每次化疗周期结束时采静脉血2ml，分离血清，置低温冰箱保存。化疗方案：非小细胞肺癌(MMC、VDS、CDDP或CT、ADM、CDDP)，小细胞肺癌(CTX、ADM、VCR或Vp-16、CDDP)，乳腺癌(CTX、MTX、5-Fu或CTX、

10、ADM、5-Fu、CDDP)，结肠癌(CDDF、CF、5-Fu)，肝癌(5-Fu、MMC、ADM)，胃癌（5-Fu、MMC、ADM)，21天为1个周期。在所有接受MPA 治疗的病人中有l8例(60)食欲增加，而单纯接受化疗的病人中仅4例食欲增加，两组比较有显著性差异(P005)。在试验过程中所有患者未出现积液、子宫不规则出血及静脉血栓形成。作者认为甲孕酮可明显改善晚期癌症患者的食欲和体重，在此剂量下（250mg，2次/天共21d），甲孕酮未见明显骨髓保护作用，无降低晚期癌症患者血清中TNF-浓度作用。    3   预防化疗引起的消化道反应 

11、  对于部分晚期癌症患者，化疗是最好的支持治疗，但化疗常伴有不同程度的全身免疫功能障碍并引起一系列胃肠道反应如厌食、恶心、呕吐、进食量减少、体重下降等，直接影响到患者的生活质量，患者常因摄入不足引起营养不良16、消瘦乏力。加强营养支持治疗可改善此状况。以往使用的胃肠道内外高营养治疗和其它对症支持治疗方法昂贵而无效17。甲孕酮为孕激素类药物，可改善食欲，增加脂肪储存。而患者体质虚弱的主要原因是脂肪组织损失，甲孕酮配合化疗使癌症患者食量增加，体重增加，卡氏评分增加，改善患者的生活质量，改善恶液质，其不良反应停药后可迅速缓解，有较高的临床应用价值18。    薛英波等19比较恩丹西酮+地塞米松、恩丹西酮+地塞米松+甲孕酮(倍恩胶囊)两种止吐方案预防化疗消化道反应的疗效。以顺铂或蒽环类为主的化疗患者80例，随机分为两组，每组40例，恩丹西酮联合地塞米松为A组，恩丹西酮联合地塞米松、甲孕酮为B组。A组：生理盐水100ml加恩丹