血管性痴呆相关研究及治疗进展(一)

1、血管性痴呆相关研究及治疗进展(一)    【摘要】 综述了近年来血管性痴呆发病的相关因素和治疗进展，并对其今后的研究方向进行了展望。 【关键词】 血管性痴呆 神经干细胞 治疗血管性痴呆(vascular dementia，VaD)系指在缺血性、出血性及急慢性缺血缺氧性脑血管疾病引起的脑组织损害基础上产生的以高级神经认知功能障碍为主的一组临床综合征。研究显示1，血管性痴呆被认为是导致老年性痴呆的第2位原因，发病仅次于阿尔茨海默病。随着社会老龄化，VaD发病率和死亡率的逐年上升，在世界范围内已成为继心脏病、癌症之后第3位的致死性疾病，严重地影响着老年人的生活

2、质量，给社会和家庭带来沉重的负担。1 VaD发病的相关因素到目前为止，引起脑血管病的某些危险因素与痴呆的关系尚不确定，而痴呆的危险因素还包括与卒中无关的一些因素。多数研究显示：VaD往往是自身危险因素与环境因素共同作用的结果，其中自身因素包括非遗传因素和遗传因素。非遗传因素如年龄、性别、种族、低教育水平、高血压、糖尿病、冠心病、高胆固醇血病、血脂异常、吸烟、大量饮酒、肥胖、不良饮食习惯等2。最新发现的危险因素包括感染因素、高同型半胱氨酸血症、激素、微量元素、神经免疫因素及神经递质等遗传因素主要表现遗传异质性及基因多态性。1.1个体因素各个研究结果比较一致认为年龄在VaD的发病中是一个比较确定重

3、要的因素，随着年龄的增长，VaD的发病率亦成倍增长。有研究报道，55岁以上人群中，年龄每增加5岁的相对危险度增多1.35倍3。种族不同，其血管性痴呆发生率亦不同，一般认为，血管性痴呆更多见于俄罗斯、日本、中国，而欧洲和北美洲AD多见。近年来的研究表明，文化程度愈高，其VaD的发病率愈低。但是，教育作为痴呆的一个保护因素，同时还受到其他一些社会经济特征的影响，如职业、收入或早年的生活经历等。心理因素与血管性痴呆的关系非常密切，患抑郁症与不患抑郁症的老年人中，前者患VaD的相对危险度是后者的1.91倍，抑郁可能是血管性痴呆的一个早期预兆。1.2血管性危险因素就血管性危险因素而言，脑血管病可以引起认

4、知功能损害。一项关于血管性认知损害(vascular cognitive impairment，VCI)的流行病学调查中，76 的VaD患者和57 的VCI患者有卒中病史，55 的VaD患者和48 的VCI患者有高血压4。所以对高血压进行治疗可以降低VaD的发病率，或延缓病程进展。高血压、脂质代谢异常等所致微循环障碍与多发腔隙状态和皮质下动脉硬化性脑病所引起的认知功能损害有密切相关性。另外心脏病是一潜在的危险因素，脑栓子主要来源于慢性心房纤颤，心律紊乱、心房纤颤被认为是认知功能低下的一个独立因素。还有资料表明缺血性脑卒中比出血性脑卒中更易导致血管性痴呆，脑卒中的再发及多次脑卒中史是引起认知功能

5、急剧下降的重要原因，单次脑卒中也可出现血管性痴呆，且发生率较高。所以积极治疗上述疾病对预防血管性痴呆的发生是重要的。1.3中风的部位和体积中风的部位和体积与VaD的发生密切相关。目前一致认为左侧大脑半球、丘脑、前脑和额叶病变在认知损害的发生中起着重要作用5，电生理学研究显示：VaD患者的p300峰潜伏期较无痴呆的脑梗死患者和正常对照受试者明显延长，病灶位于额叶和颞叶的VaD患者p300峰潜伏期延长更显著6，无症状性脑梗死也是血管性痴呆的危险因素，尤其是皮质下白质病变容易导致VaD。脑血管性痴呆的发生也可能与病灶体积有关，因为病灶体积越大，越容易损害与智能相关的脑组织，损害体积超出脑的代偿能力时

6、会出现痴呆症状，但能够导致痴呆的最小梗死体积尚不清楚，应用MRI发现VaD患者的全脑体积缩小与认识功能减退有关7。但是，这些并不都是绝对的，很多VaD患者并没有梗死灶。1.4遗传因素近年来研究证实VaD的发生与遗传因素有关，遗传因素主要表现遗传异质性及基因多态性。已知与VaD相关的基因有：位于19对染色体notch3位点基因的重复序列突变8，芳香硫酸脂酶假性缺陷(arysulphatase A pseudodeficiency ASA|PD)基因、纤维蛋白原基因、载脂蛋白E4 (apolipoprotien E4 ApoE4)等。研究表明血浆EOLP(a)水平和ApoE4是缺血型脑血管病血脂增

7、高的预示因素，并且是独立危险因素,但可以肯定的是VaD是多种因素共同作用的结果2。1.5其他因素其他与VaD相关的可能危险因素还包括：早年的心理压力、吸烟、滥用酒精、应用阿司匹林、从事暴露于杀虫剂的职业、接触液体塑料或橡胶者VaD发病率较高。炎症也是VaD的危险因素,尤其是脑卒中前一周的感染性炎症。随着科学的发展和研究方法提高，将会发现与VaD有关的其他危险因素，可给VaD的预防与治疗提供新的思路。2诊断VaD的早期诊断对其治疗意义重大，由于其临床表现的异质性和现有临床标准的低敏感性，VaD的临床诊断比较复杂困难9。VaD的诊断目前尚无明确统一的标准，Hachinski缺血指数量(HIS)、智

8、能状态检查(Mini|Mental State Examination, MMSE)是目前应用较多的血管性痴呆的检查量表，其将临床体征与脑血管病的危险因素结合起来，用于血管性痴呆和阿尔茨海默病的鉴别，具有较好的特异性。借助现代技术：如MRI、磁共振波谱成像(MRS)、SPECT和PET、电生理学、生物学及遗传学等方法，基于患者的临床表现和许多其他因素，如病史、年龄、受教育的程度、职业、生活经历和环境以及对疾病的适应力等综合考虑。今后应该研究建立更为全面客观的诊断标准，或是将VaD的概念更新使之更易于诊断。3预防与治疗3.1预防血管性痴呆被认为是目前唯一能够有效防治的痴呆，因而，积极控制其危险因

9、素，预防脑血管病的发生和复发，是预防的关键。对临床上有高血压、高血脂、糖尿病、心脏病的患者应早期积极治疗，包括控制血压、治疗糖尿病、降血脂、改善血液的高凝状态，要坚持戒酒、戒烟，低盐低脂饮食，多用蔬菜、豆类制品及五谷杂粮等，防止过度疲劳和紧张，坚持有规律的生活，积极参加集体活动，提高文化素质等良好的生活习惯，以消除或控制VaD发生的危险因素，同时积极治疗脑血管病，改善脑功能，减少脑血管病复发次数，这对VaD的发生、发展及治疗亦是极为重要的。32治疗对已发生VaD的患者，虽然目前尚无特效药物，但除积极治疗脑血管病外，针对痴呆亦应给予积极治疗。目前主要有以下几种疗法：(1)抗凝剂的使用，阿司匹林等

10、具有抗血小板聚集的作用，可以预防卒中和减轻痴呆程度。(2)改善脑循环药物使用：二氢麦角碱类，如喜得镇、脑通等。麦角碱制剂能阻断受体，扩张脑血管，并能改变脑细胞代谢，可促进脑细胞对氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，增强反应性和记忆力。钙离子拮抗剂，主要为二氢吡啶类和二苯烷胺类，如尼莫地平和西比灵。该类药物除增加脑血流量外，还能防止钙超载、自由基损伤，起到脑保护作用。罂粟碱样作用药物，如罂粟碱、脑益嗪等。烟酸类制剂，如威氏克等。维生素C、维生素E可防止自由基损伤。(3)中药提取成分的早期使用，如三七总甙、葛根及川芎嗪（甲基吡嗪）、银杏叶制剂等。银杏叶制剂的有效成分是黄酮甙和银杏内酯，能促进血液循环，缓解

11、脑缺血缺氧，影响神经介质、改善记忆。早期给予银杏叶制剂进行治疗，不仅可以改善症状，还可以延缓痴呆的发展。(4)神经递质的替代治疗。胆碱能假说认为中枢神经胆碱系统功能的下降导致了认知能力受损，痴呆患者的认知功能受损程度和乙酰胆碱酯酶(AchE)的活性相对增高及乙酰胆碱合成减少呈正相关，胆碱酯酶抑制剂(CHEI)可阻滞乙酰胆碱的降解，从而改善患者的认知功能，如四氢氨基丫啶、石杉碱甲、槟榔素等。(5)康复治疗和功能训练疗法。由于VaD为斑状智能障损害，康复治疗和功能训练常可收到较好的疗效，早期依据患者个体情况制定积极康复治疗和功能训练计划是重要的，并鼓励病人参与一定的社交活动，以提高生活质量。近年来

12、，中医药在治疗VaD的临床研究中显示了一定的优势，并取得了一定进展。依据辨证论治总结出来的有效方剂经过现代科学技术方法加工制成各种剂型，临床实践证明总有效率较高。如：参芪扶正注射液、参附注射液、麝香注射液、痴复康等对VaD有较好的疗效。针灸在血管性痴呆的治疗中应用较多，并且大样本临床实践证明疗效较好，可以明显改善VaD的近期症状。据近几年来针灸治疗老年呆病的统计资料表明,主要选督脉、胆经、心包经、心经、胃经等穴位为主穴。主穴主要选用百会、风池、神门、大椎等。选用膀胱经、胆经、胃经、任脉及心包经等的穴位为配穴。配穴主要是太溪、足三里、丰隆、太溪、太冲、合谷、三阴交、神门及肾俞等10-11。针灸治

13、疗VaD疾病疗效肯定，而且其本身不具有药物的毒副作用，值得进一步深入研究。4展望目前，临床使用的诸多疗法均有一定的疗效，但仍难以达到令人满意的程度。因此，如何进一步提高疗效尚需积极探索其他途径。近年来研究发现，成体大脑可产生神经干细胞（neural stem cells，NSC），并且这种细胞具有多向分化功能12。研究发现脑卒中后神经发生区的NSC迁移入非神经发生区，分化成有功能神经元，并可整合到神经回路13。其他神经退行性病变如阿尔茨海默病14、癫痫及帕金森病15的研究也发现神经发生现象。虽然目前对海马NSC与大脑认知功能的关系尚有争议16，但其仍为VaD的研究和治疗提供了一个全新的思路和途

14、径。VaD中是否也存在相同的现象呢？是否可以通过神经干细胞的移植来治疗VaD呢？或是通过多种手段激发内源性NSC来替代受损神经细胞的功能，这应是今后研究的一个重点。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可以保护大脑皮层免受缺血、缺氧的损伤，局部的脑缺血可刺激VEGF的表达，同时VEGF可促进神经发生17。这为VaD的治疗提供了一个全新的策略：VEGF配合神经发生治疗VaD是否更有效？或者是血管移植结合VEGF疗效是否更好？脑源性神经营养因子（brain|derived neurotrophic factor，BDNF）不仅参与脑缺血的

15、保护过程，还可调节突触可塑性（synaptic plasticity）和学习记忆过程，并在长时程增强（long|term potentiation，LTP）的诱导和维持以及海马依赖性学习记忆中发挥重要作用18。综上所述，VaD的临床治疗不应仅局限于现有疗法的使用，需从多学科、多层次、多角度开展基础与临床的相关研究，并将有关成果应用于临床实践，以期探索更为有效的治疗方法，乃是今后的研究重点。【参考文献】1Desmond D W，moroney J T,Paik M C,et al.Frequency and clinical determinants of dementia after isch

16、emic strokeJ.Neurology,2000,54(10):1124-1131.2Kolovou G D，Daskalovg D G，Hatzivassiliou M,et alThe epsilon 2 and 4 alleles of apolipoprotein E andischemic vascular events in the Greek population|iraplications for the interpretation of similar studiesJAngiology，2003，54：51-583张新凯血管性痴呆的可能心理社会危险因素J.中国神经精神疾病杂志，2001,27(1):22-234Rockwood K，Wentgel C，Hachinski V，et alPreva lence and outcomes of vascular cognitive impairmentVascular co