注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白(强克)说明书

1、注射用重组人n型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白利用说明书【药品名称】通用名：注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白商品名：强克英文名：RecombinantHumanTNFReceptor-IgFusionProteinforInjection汉语拼音：ZhusheyongChongzuRenErxingZhongliuhuaisiyinziShoutiKangtiRonghedanbai【性状】本品为无菌白色冻干粉针剂。【要紧成份】每瓶含重组人1【型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白25亳克，甘露醇40毫克，蔗糖10毫克，三羟甲基氨基甲烷毫克。用1毫升灭菌注射用水溶解。【药理毒理】1

2、.药理重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白是一个二聚体的融合蛋白，包括人75KDa肿瘤坏死因子受体(TNFR)(p75)的细胞膜外配体结合部份与人IgGl的Fc片段,包括934个氨基酸,表观分子量约为150K道尔顿(KDa)。TNF是机体自然产生的一种细胞因子，参与正常的炎症和免疫反映。在强直性脊柱炎关节病变的炎症反映中,TNF起着重要的作用。TNF存在55KDa蛋白(p55)和75KDa蛋白(p75)两类受体，它们均以单体的形式存在于细胞表面。TNF的生物学活性取决于它与细胞表面两类受体分子的结合。重组人H型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白的作用机制是竞争性地与TNF结合，阻止TF与细胞

3、表面TF受体的结合，抑制TNF的生物学活性。2 .毒理小鼠急性毒性实验结果显示，静脉注射kg剂量的重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，未见毒性反映。猴长期毒性实验结果显示，每周2次持续皮下注射180天mg/kg剂量的重组人H型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，未见有明显的毒性。【药代动力学】32名中国健康成年受试者单次皮下给予重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白后，血清浓度-时刻曲线在、25mg>mg、50mg剂量范围内与剂量呈正比例增高。推荐剂量25mg和50mg后，峰浓度（QJ别离为土和土ug/mL；达峰时刻个体不同大波动于36-72小时刻。AUC别离为213±

4、46和362±148Ugh/mL：排除半衰期（t”2）约为60-90小时；表观散布容积Vd/F约为1530L/kg,说明要紧散布于血液；清除率CL/（F）约为L/ho在低剂量和25mg）时，男性的Ca显著高于女性。在19例中度活动性男性强直性脊柱炎患者中，研究了医治拟采纳两种给药方案进行多次皮下注射药代动力学研究。两种给药方案别离为皮下注射25mg/次，每隔3天1次（25mg/次/3日）;和50mg/次每隔7天1.次（50mg/次/7日）。两组均在持续给药笫5次后接近稳态，稳态浓度无明显不同，Css-别离为土和±ug/mL：Css别离为土和土ng/mLo25mg/次/3日组

5、，皿和Qh间不同较小。两种给药方案的笫一次与末次给药后药代动力学参数均无统计学不同。猫猴药代动力学研究说明：重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白进入体内后散布全身，不能穿透血脑屏障。平均血清组织浓度在12-24小时达到峰值，随后缓慢下降，10天仍未恢复正常，推测肾脏、胆汁和肠道可能是代谢部位。要紧从尿中排泄，第二为粪排泄。【适应症】本品适用于中度及重度强直性脊柱炎患者。【用法和用量】本品应在医生指导下利用。成人推荐剂量每次50mg,皮下注射，每周一次。注射前每瓶用1毫升灭菌注射用水溶解。【有效性】240名中度及重度活动性强直性脊柱炎患者参加了为期12周的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心

6、的临床实验。双盲期，2周时达到ASAS20的比例安慰剂组为,注射用重组人H型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白组为，两组不同有统计学意义（P<）,说明注射用重组人1【型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白医治起效迅速，对病情改善明显。6周时达到ASAS20的比例安慰剂组为,注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白组为%，两组不同有统计学意义(P<)O注射用重组人I【型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白组在12周时达到ASAS20的比例是,疗效持久稳固。对照组在开放期通过6周注射用重组人11型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白医治，在12周时达到ASAS20的比例是,医治成效明显。双盲期，不良

7、反映发生率在注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白组和安慰剂组中别离为%和，有统计不同；开放医治期，不良反映发生率为。绝大部份为轻度注射部位反映和上呼吸道感染。因此，患者对注射用重组人I【型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白都能专门好的耐受，不良反映发生轻。依照国外同类产品的临床研究结果，由277名强直性脊柱炎患者参加的为期6个月的随机双盲安慰剂对照的临床实验中，第十二周达到ASAS20/50/70标准的患者比率，重组人1【型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白组别离为60%,45%,29%：安慰剂组别离为27%,13%,7%(PWo第二十周围时的结果与第十二周的相似。该研究结果不仅与由40名

8、患者参加的单实验中心、随机安慰剂对如实验结果相似，与由84名患者参加的多中心、随机安慰剂对如实验结果也相近。【不良反映】常见的不良反映包括注射部位反映和上呼吸道感染。注射部位反映表现为注射部位轻度到中度的红肿、疼痛、搔痒和肿胀等，一样不需停药。注射部位反映通常发生在开始医治的第1个月内，平均持续3-5天，以后慢慢消失。其它不良反映包括皮疹、发烧、白细胞减少、头痛、头晕、腹泻、恶心、乏力、脸部肿胀等。依照国外文献报导，同类产品医治强直性脊柱炎、类风湿关节炎、银屑病关节炎及银屑病的不良反映相似，不良反映还有如下报导，在利用本品进程中也可能发生：严峻感染在所有临床实验中，类风湿关节炎患者显现的严峻感

9、染有：肾盂肾炎、支气管炎、，化脓性关节炎、腹部脓肿、蜂窝组织炎、骨髓炎、伤口感染、肺炎、足脓肿、腿部溃疡、腹泻、鼻窦炎和败血症。同类产品上市后，严峻感染包括败血症和死亡也有报导。这些严峻感染有些发生在开始利用后几周内，很多患者除患有类风湿关节炎外，同时还归并有如糖尿病、充血性心衰、慢性或活动性感染。一项有关败血症临床实验提示，重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白可增加败血症患者的死亡率。恶性肿瘤在重组人II型肿瘤坏死因子受体一抗体融合蛋白对如实验（时刻3-6个月）中，医治组3435名患者中有两例患淋巴瘤，而对照组1335名患者中无淋巴瘤发生。在重组人n型肿瘤坏死因子受体一抗体融合蛋白开放

10、对照临床实验中，4650名患者同意了约9062患者年的医治，共显现7例淋巴瘤，发病率是正常人群的两倍。在3389名类风湿关节炎患者同意重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白医治，平均医治时刻28个月（医治共计时刻为8000患者年）的临床实验中，观看到6例淋巴瘤，平均每100患者年发生例。除淋巴瘤外还发觉55例其他癌变，其中多数为结肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌，发病率与常发癌种类与通常人群相似。第六个月进行的肿瘤分析说明在长达三年的观看期内，癌症病发率一直稳固在某一水平。重组人1【型肿瘤坏死因子受体一抗体融合蛋白医治与恶性肿瘤发生的关系尚不清楚。免疫原性在对同意重组人H型肿瘤坏死因子受体-抗

11、体融合蛋白医治的类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和银屑病患者进行的多个时刻点重组人I【型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白抗体的检测中，约6%的患者中，至少一次检测到针对NF受体部份或其他部份的抗体，这些抗体均为非中和性的抗体，未观看到抗体产生与疗效或不事件有相关关系。重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白的长期免疫原性尚不清楚。自身抗体对类风湿关节炎患者不同的时刻点搜集的血清进行自身抗体检测的结果显示，在实验I和实验1【中，新发生抗核抗体（ANA）阳性（滴度?1:40）的患者比例，重组人【I型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白医治组（11%）较安慰剂组（5%）高。放免实验结果显示，新发生

12、抗双链DA抗体的患者比例（15%）也比安慰组（4%）高。用人短膜虫法检测，重组人1【型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白组为3%,安慰剂组为0。抗心脂抗体的发生的比例，重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白组与安慰剂组相似。在实验【II中，重组人I【型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白医治组与MTX医治组相较，自身抗体的产生无显著不同。长期利用重组人1【型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白医治对自身免疫性疾病发生的阻碍尚不清楚。神经系统用重组人H型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白医治，会极偶然发生中枢神经系统脱髓鞘病变，但与重组人1【型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白的关系目前尚不清楚。因此建议医生对既往

13、有脱髓鞘病变的患者应慎用本品。血液系统：用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白医治，会极偶然发生血细胞减少，包括发生再生障碍性贫血，但与重组人1【型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白的关系尚不清楚。因此建议医生对有血液学异样史的患者慎用本品。在医治进程中，若是发生血液系统的异样或感染的症状（如：持续高热、瘀斑、出血及面色惨白）应当即就医，并进行血常规检测。若是有血液系统的不良反映，应中止本品的医治。【禁忌】本药品不得用于败血症、结核病患者、对本品或其组分过敏的患者禁用。【注意事项】1 .有反复发作感染史或患有易致使感染的潜在疾病时，应慎用本品；在利用本品时.，如患者显现上呼吸道感染或有其他明显感染偏向时，应暂停利用本品，并及时到医院就医，由医生依照具体情形指导医治。2 .当发生严峻感染如糖尿病继发感染、结核杆菌感染等时，患者应停止利用本品。3 .在利用本品时，如发生过敏反映或严峻过敏反映，应当即停止利用本品,并给予相应医治。4 .尽管没有数据证明本品对心脏有损害，但心衰患者需利用本品时.，应极为慎重。5 .由于TF可调剂炎症和细胞免疫反映，利用本品医治时，可能会阻碍机体抗击感染和恶性肿瘤的防御性能，6 .患者在利用本品医治时，可同时接种疫苗，但不能接