有机合成 第八章 环化反应

1、.山东科技大学化学与材料工程学院第八章第八章 成环反应成环反应环化，重接操作的合成应用.王鹏8.1 成环策略成环策略p环体系是有机化合物中的重要组成部分，其特殊的结构使得该类化合物的反应和性质均较为独特p环体系的建立包括：建立新环建立新环的环化反应和对已有的的环化反应和对已有的环进行改进环进行改进两两种方法，如何建立新的环体系是研究的重点种方法，如何建立新的环体系是研究的重点p建立新环的方法：分子内关环分子内关环反应（反应（Dieckmann缩合等）缩合等）双边环化双边环化反应（反应（D-A反应，电环化等）反应，电环化等）.王鹏8.2 单边环化的分子内反应单边环化的分子内反应p单分子环化反应：

2、分子反应存在分子反应存在分子内分子内和和分子间分子间两种竞争的反应两种竞争的反应趋势，分子内反应成环，分子间反应成聚合物趋势，分子内反应成环，分子间反应成聚合物分子内的环化反应是否较分子间反应容易发生，分子内的环化反应是否较分子间反应容易发生，受四个方面的限制：受四个方面的限制：n环的张力环的张力n分子的几何结构分子的几何结构n同时形成双反应中心的要求同时形成双反应中心的要求n竞争性的其他分子内反应竞争性的其他分子内反应p环化反应的分类：阳离子环化、阴离子环化、自由基环化、金属阳离子环化、阴离子环化、自由基环化、金属有机催化下的环化和卡宾插入有机催化下的环化和卡宾插入.王鹏8.2 单边环化的分

3、子内反应单边环化的分子内反应p阴离子环化原理：阴离子环化主要是指环化反应中涉及阴离子环化主要是指环化反应中涉及阴离子中阴离子中间体间体的反应的反应该类反应包含了碳负离子和其他阴离子参与的该类反应包含了碳负离子和其他阴离子参与的亲核环化反应，如酯基、氨基、羟基、巯基等亲核环化反应，如酯基、氨基、羟基、巯基等官能团的反应官能团的反应反应的实质是反应的实质是SNi反应、反应、1, 2加成或加成或1, 4加成等加成等负负离子进攻的亲核反应离子进攻的亲核反应。.王鹏8.2 单边环化的分子内反应单边环化的分子内反应pBaldwin规则：受空间影响，相同条件下，有的反应可以发生受空间影响，相同条件下，有的反

4、应可以发生而有的则相反，可用而有的则相反，可用Baldwin规则预测规则预测反应能反应能否发生否发生.王鹏8.2 单边环化的分子内反应单边环化的分子内反应Baldwin总结了总结了立体和电子效应立体和电子效应的影响，认为的影响，认为大多数环化反应大多数环化反应受三个因素的影响：受三个因素的影响：n环的大小：环的大小：目标环的大小目标环的大小n杂化方式：杂化方式：亲电碳原子亲电碳原子属于哪种杂化类型？属于哪种杂化类型？n断键方式：进攻原子进攻官能团的内侧还是外侧断键方式：进攻原子进攻官能团的内侧还是外侧外式（外式（exo）电子成小环，）电子成小环，内式（内式（endo）电子成大环）电子成大环电子

5、向外流动电子向外流动电子向内流动电子向内流动.王鹏pBaldwin规则的应用：Baldwin对环化反应的预测能够解释大多数现对环化反应的预测能够解释大多数现象，可以在反应前预测反应能否发生象，可以在反应前预测反应能否发生8.2 单边环化的分子内反应单边环化的分子内反应利用利用Baldwin规则能够成功解释的反应现象规则能够成功解释的反应现象.王鹏利用利用Baldwin规则能够成功解释的反应现象规则能够成功解释的反应现象.王鹏8.2 单边环化的分子内反应单边环化的分子内反应p违反Baldwin规则的情况：Baldwin规则是对规则是对已知的已知的阴离子亲核反应机理阴离子亲核反应机理的总结，违反的

6、总结，违反Baldwin规则的反应也可能发生规则的反应也可能发生该规则认为不能发生的反应该规则认为不能发生的反应在改变反应条件在改变反应条件时时仍能发生，但机理可能完全不同仍能发生，但机理可能完全不同自由基环合也适用自由基环合也适用Baldwin规则规则Baldwin规则认为不能进行的反应，规则认为不能进行的反应，改变条件改变条件可以反应可以反应.王鹏8.2 单边环化的分子内反应单边环化的分子内反应其他违反其他违反Baldwin规则的例子：规则的例子：p烯醇负离子的环化规则：扩展的Baldwin形成亚形成亚胺鎓盐胺鎓盐5-endo-trigBaldwin禁止禁止烯醇负离子的环化规则烯醇负离子的

7、环化规则.王鹏8.2 单边环化的分子内反应单边环化的分子内反应额外的参数：额外的参数：n烯醇负离子的烯醇负离子的内式内式：enolendo，双键在内部，双键在内部n烯醇负离子的烯醇负离子的外式外式： enolexo ，双键在外部，双键在外部n例如：例如：烯醇负离子的烯醇负离子的内式进攻内式进攻内式内式外式外式内式内式外式外式.王鹏8.2 单边环化的分子内反应单边环化的分子内反应p阴离子环化总结：阴离子环和是最常用的单边环化方法。成环是阴离子环和是最常用的单边环化方法。成环是利用负离子的亲核反应完成的，因此影响负离利用负离子的亲核反应完成的，因此影响负离子产生的因素都能影响该类环化反应，例如：子

8、产生的因素都能影响该类环化反应，例如：n使用使用不含不含-氢的醛氢的醛进行羟醛合环可以高产率的得到进行羟醛合环可以高产率的得到环化产物环化产物LiN(TMS)2, CeCl3THF, -7887 %.王鹏8.2 单边环化的分子内反应单边环化的分子内反应n利用预制的烯醇负离子可以在敏感基团存在下合环利用预制的烯醇负离子可以在敏感基团存在下合环非碳负离子的阴离子合环在杂原子环类化合物非碳负离子的阴离子合环在杂原子环类化合物的合成中应用广泛的合成中应用广泛BF3-Et2O99%有机锡试剂在有机锡试剂在环化中的的应用环化中的的应用甲璜酰化甲璜酰化-OMs环合环合杂原子提供阴离子是杂原子环的重要方法杂原

9、子提供阴离子是杂原子环的重要方法.王鹏8.2 单边环化的分子内反应单边环化的分子内反应p阳离子环化反应：利用阳离子中间体进行合环的环化反应利用阳离子中间体进行合环的环化反应该类环和的应用较广泛，萜类化合物和甾体的该类环和的应用较广泛，萜类化合物和甾体的合成中很多都是通过阳离子环化制备的合成中很多都是通过阳离子环化制备的阳离子常使用碳正离子，其容易重排生成更稳阳离子常使用碳正离子，其容易重排生成更稳定的化合物，因此能形成稳定的定的化合物，因此能形成稳定的叔碳正离子叔碳正离子及及其他其他稳定的正离子稳定的正离子的产物的产率较高的产物的产率较高80%HOAc-H2O叔碳正离子，已经叔碳正离子，已经处

10、于稳定状态处于稳定状态，不再重排，不再重排.王鹏8.2 单边环化的分子内反应单边环化的分子内反应其他阳离子成环的例子：其他阳离子成环的例子：研究较多的是研究较多的是稳定化碳正离子稳定化碳正离子（与稳定基团相（与稳定基团相连）的环化反应，主要是连）的环化反应，主要是亚胺鎓离子、酰亚胺亚胺鎓离子、酰亚胺鎓离子、氧鎓离子鎓离子、氧鎓离子的反应的反应Lewis酸酸阳离子环合阳离子环合脱去脱去Lewis酸酸虽非叔碳正离子，但虽非叔碳正离子，但成稳定环的要求成稳定环的要求使其使其不进行重排不进行重排亚胺鎓中间体亚胺鎓中间体加成在碳中心上加成在碳中心上.王鹏8.2 单边环化的分子内反应单边环化的分子内反应p

11、自由基环化反应：通过自由基反应得到环合产物的成环方法通过自由基反应得到环合产物的成环方法与极性反应相比，自由基反应可以在中性条件与极性反应相比，自由基反应可以在中性条件下反应，从而避免副反应下反应，从而避免副反应与极性反应不同，自由基环化一般以五元环产与极性反应不同，自由基环化一般以五元环产物为主物为主p自由基环化近年来得到了广泛关注，许多天然产物的合成反应利用了该类反应.王鹏8.2 单边环化的分子内反应单边环化的分子内反应p有机金属化合物催化的环合反应：钯催化环合：钯催化环合：n常见的是分子内的常见的是分子内的Suzuki反应、反应、Heck反应和反应和Stille反反应应金属有机催化下的亲

12、电环合反应：金属有机催化下的亲电环合反应：n金属有机催化剂的正离子首先与烯、炔等富电子基金属有机催化剂的正离子首先与烯、炔等富电子基团配位使之活化，随后发生分子内亲核反应，亲核团配位使之活化，随后发生分子内亲核反应，亲核体（多为杂原子）进攻活化体而形成杂环化合物体（多为杂原子）进攻活化体而形成杂环化合物卡宾插入反应：卡宾插入反应：n重氮化合物在二价铑盐或铜盐作用下得到卡宾，随重氮化合物在二价铑盐或铜盐作用下得到卡宾，随之插入（之插入（键或键或键）得到键）得到五或六元环化五或六元环化产物产物.王鹏8.2 单边环化的分子内反应单边环化的分子内反应烯烃复分解反应：烯烃复分解反应：n烯烃复分解反应不仅

13、可以用于合成新的双键化合物，烯烃复分解反应不仅可以用于合成新的双键化合物，也也是合成含双键环状化合物的好方法是合成含双键环状化合物的好方法，合成大多通，合成大多通过催化剂存在下的闭环复分解反应进行过催化剂存在下的闭环复分解反应进行n反应历程：反应历程：反应以脱去反应以脱去乙烯结束乙烯结束.王鹏8.2 单边环化的分子内反应单边环化的分子内反应n催化剂：金属卡宾配合物（如钌催化剂）效果最好，催化剂：金属卡宾配合物（如钌催化剂）效果最好，应用最广应用最广闭环复分解反应可以得到五元和六元环，也可闭环复分解反应可以得到五元和六元环，也可以用于大环的合成以用于大环的合成.王鹏8.3 双边环化与环加成双边环

14、化与环加成p六元环的合成:六元环是结构上最为稳定的环状结构，形成时六元环是结构上最为稳定的环状结构，形成时需要克服的阻力最小，一般有两种合成方法：需要克服的阻力最小，一般有两种合成方法：nDiels-Alder反应反应n4+2分步极性环合分步极性环合其中其中D-A反应是最为主要的合成六元环化合物反应是最为主要的合成六元环化合物的方法的方法pDiels-Alder反应：O. Diels和和K. Alder发现的，由发现的，由双烯体与亲双烯双烯体与亲双烯体体发生发生协同反应协同反应得到六元环状化合物的反应，得到六元环状化合物的反应，也称为双烯合成也称为双烯合成 ，属环加成反应，属环加成反应.王鹏D

15、iels-Alder反应反应典型的典型的D-A反应：反应：+OOOOOO白色 晶 体 双烯体双烯体（s顺式二烯顺式二烯）亲双烯体亲双烯体顺丁烯二酸酐顺丁烯二酸酐+CO2CH3CO2CH3CO2CH3CO2CH3.王鹏8.3 双边环化与环加成双边环化与环加成p-反应的特点双烯体双烯体带有带有供电子基供电子基有利于反应进行：有利于反应进行：亲双烯体亲双烯体带有带有吸电子基吸电子基有利：有利：高度的立体选择性：反应选择高度的立体选择性：反应选择取代基指向成环取代基指向成环外侧外侧的排列方式，以降低空阻影响。另外，反的排列方式，以降低空阻影响。另外，反应中取代基的应中取代基的构型相对关系构型相对关系在

16、反应中保持不变在反应中保持不变RORNR2XCORCH2XOCHONO2CN.王鹏8.3 双边环化与环加成双边环化与环加成+OOOOOOOOO+endo 98.5% exo(1.5%) +CO2CH3CO2CH3CO2CH3CO2CH3供电的双烯体供电的双烯体与与吸电的亲双烯体吸电的亲双烯体可以很好的反应可以很好的反应反应的立体选择性使得产物较纯净，以反应的立体选择性使得产物较纯净，以外式结构外式结构为主为主.王鹏8.3 双边环化与环加成双边环化与环加成反应中取代基的相对构型反应中取代基的相对构型保持一致保持一致+CO2CH3CO2CH3CH3CH3CO2CH3H3CO2CCH3CH3+CHO

17、CHOCHOCHO.王鹏8.3 双边环化与环加成双边环化与环加成p区域选择性：区域选择性：p双烯体双烯体HOMO系数大系数大 ，亲双烯体，亲双烯体LUMO系数大。系数大。p两种反应物两种反应物“轨道系数轨道系数”最大的位置相互作用，使加最大的位置相互作用，使加成具有区域选择性。成具有区域选择性。+ +6 61 1% %3 39 9% %CH3+ COOCH3CH3COOCH3CH3COOCH3+ + +C CH HO OH H3 3C CC CH HO OH H3 3C CC CH HO O 7 70 0% % 3 30 0% %.王鹏8.3 双边环化与环加成双边环化与环加成p分子轨道对称守恒

18、原理:Woodward在研究天然产物合成时发现，只有在研究天然产物合成时发现，只有取代基构型满足顺式的双烯体才能发生电环化取代基构型满足顺式的双烯体才能发生电环化反应和反应和D-A反应反应Hoffman提出：提出：n分子轨道存在正性和负性部分分子轨道存在正性和负性部分n在发生的反应中分子轨道的对称性守恒（正对正，在发生的反应中分子轨道的对称性守恒（正对正，负对负），称为负对负），称为Woodward-Hoffman规则规则.王鹏8.3 双边环化与环加成双边环化与环加成D-A反应中的反应中的Hoffmann规则：规则：n双烯体提供双烯体提供HOMO电子，而亲双烯体则提供电子，而亲双烯体则提供LU

19、MO轨道。根据守恒规则，反应时碳链在轨道。根据守恒规则，反应时碳链在加热时加热时带动取带动取代基发生代基发生顺旋顺旋，而，而光照时光照时则带动取代基则带动取代基对旋对旋n由于光反应较少应用到合成反应中，因此常见的都由于光反应较少应用到合成反应中，因此常见的都是加热状态下的顺旋过程是加热状态下的顺旋过程n顺旋的要求使得双烯体中只有顺旋的要求使得双烯体中只有s-顺的双烯才能发生顺的双烯才能发生反应，如果构型被固定难以旋转，则反应，如果构型被固定难以旋转，则s-反式反式的双烯的双烯烃烃不能发生不能发生D-A反应反应.王鹏p类似D-A反应的是4+2分步环化，即类似下面的反应：这种分步合成的方法与这种分

20、步合成的方法与D-A反应类似，是合成反应类似，是合成六元环的重要方法，其中六元环的重要方法，其中Robinson环合环合是重要是重要的合成应用的合成应用.王鹏近年来新的合成方法近年来新的合成方法.王鹏五元环的形成五元环的形成p五元环是仅次于六元环的稳定环状体系，合成时一般通过两种反应方式：3+2环加成环加成3+2分步环加成分步环加成p3+2环加成也称为1, 3-偶极环加成，是通过偶极体与烯、炔、亚胺等亲偶极体反应得到环状结构的反应。p偶极体是烯丙基负离子的等电体，反应与D-A反应相似.王鹏Trost的发展的发展p由于合成六元环反应可以通过D-A反应很容易的得到，Trost发现，使用三甲撑甲烷（

21、TMM）与烯烃可以发生3+2环加成，.王鹏四元环的建立四元环的建立p四元环的环张力比较大，合成较困难。主要使用2+2的环加成。烯烃与烯烃的反应烯烃与烯烃的反应烯烃与累积双键的反应烯烃与累积双键的反应烯烃与碳杂原子间重键的反应烯烃与碳杂原子间重键的反应p根据轨道对称守恒，反应在光照下是允许的，Cu(I)盐可以催化该类反应p部分反应可以在加热条件下进行，如烯酮的环加成反应.王鹏三元环的建立三元环的建立p三元环的合成较四元环更为困难，常使用卡宾等进行反应，其他方法难以得到碳的三环化合物p1+2反应：1为卡宾，2为烯烃或共轭烯烃，得到环丙烷类化合物p1+2分步环化：合成含有杂原子（多为氧）的三元环，一

22、般是过氧化氢等的氧化，制备环氧乙烷类化合物.山东科技大学化学与材料工程学院多分子成环反应及建多分子成环反应及建筑块思想筑块思想构建大环化合物一直是难点，也是吸引化学家们的热点。通过建筑块的思想和模板合成方法，可以合成所需要的大环结构.王鹏模板合成法模板合成法p所谓模板就是利用某种分子（离子）的自身稳定结构和与底物之间存在弱相互作用的特点进行的控制合成，最初使用大的阳离子为模板：有机化学, 2004, 24 , 16331636.王鹏利用配位作用的大环合成利用配位作用的大环合成弱相互作用弱相互作用氢键、电荷吸引、氢键、电荷吸引、配位作用等配位作用等催化剂：催化剂：Cl2(PCy3)2Ru=CHPh烯烃复分烯烃复分解反应解反应Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42,