肿瘤标志物对临床治疗指导价值

1、肿瘤标志物对临床治疗指导价值o诊断标志物：反映个体是否处于疾病状态或患病基因携诊断标志物：反映个体是否处于疾病状态或患病基因携带状态。带状态。o预后标志物：反映肿瘤对个体转归的效应、疾病的自预后标志物：反映肿瘤对个体转归的效应、疾病的自然过程，与干预手段无关。然过程，与干预手段无关。o预测标志物：反映药物等干预手段对肿瘤病灶及进预测标志物：反映药物等干预手段对肿瘤病灶及进展的效应。展的效应。肿瘤标志物的分类（依作用）肿瘤标志物的分类（依来源）p体液肿瘤标志物p癌细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质p宿主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质p细胞肿瘤标志物p从分子水平发现基因结构或功能

2、的改变p具有一定生物学功能的基因产物的非正常表达p癌基因、抑癌基因及其产物p存在于细胞膜上或细胞内癌胚抗原类 酶类 激素类 糖蛋白类癌基因类细胞表面肿瘤抗原理想的肿瘤标志物的特点：p敏感性高p特异性高p器官靶向性强p反映肿瘤的动态变化p测定方法及结果精、准，简部分常见肿瘤与其相关的血清学标志物肝癌AFPCEATPSTPA-GT肠道肿瘤CEACA199CA242CA72-4TPS胃癌MG7-AgCEACA199TPS卵巢癌CA125CA153CEAAFPTPS乳腺癌CA153CA125CEATPS鼻咽癌EBV-IgAEBV-IgMTPATPSSCCACEA胰腺癌CA199CA242CEATPS部

3、分常见肿瘤与其相关的血清学标志物垂体瘤性激素6项HCHTPS肺癌SCCANSECA125CA153CEA淋巴瘤LDHTPSCEA2-MG恶黑S100TPSTPACEA甲状腺癌TSHT3T4CEATPS2-MG绒膜癌HCGCEACA125TPS联合检测的意义o 单细胞克隆时存在着亚群o 在肿瘤发生、发展过程，遗传基因不稳定，易发生变异o 肿瘤存在组织多态性o 肿瘤标志物器官特异性较差联合检测常用的肿瘤标志物组合联合检测常用的肿瘤标志物组合肿瘤肿瘤标志物组合消化道肿瘤食管癌CEA，CA19-9，CA242胃癌CEA，CA19-9，CA242结直肠癌CEA，CA19-9，CA242肝癌AFP，Fer

4、ritin，CA199，CA125肺癌CEA，NSE，CA125，CA15-3，SCCA胰腺癌、胆管癌CA242，CA19-9妇科肿瘤乳腺癌CA15-3，CA125，CEA，Ferritin子宫癌CA125，HCG，CA15-3卵巢癌CA125，HCG，AFP，CA15-3前列腺癌PSA，f-PSA肿瘤标志物在临床中的作用p肿瘤的筛选p肿瘤的早期诊断p肿瘤治疗后的动态观察、随访p肿瘤复发的检出p疗效监测和预测 p尽管TNM分期是目前指导治疗、判断预后的主要依据，但存在明显不足p建立在影像学和病理学诊断基础之上p难以发现肿瘤早期的微观变化p不能精确反应肿瘤生物学特性p同一分期接受相同治疗患者的生

5、存个体差异很大，提示存在其他独立于传统TNM分期的影响预后的因素肺部肿瘤学. 上海科学技术出版社 2008年9月第一版.Walgren, R. A. et al. J Clin Oncol; 23:7342-7349 2005肿瘤的个体化治疗肿瘤的个体化治疗诊断相同的诊断相同的所有患者所有患者无获益无获益有毒性有毒性有获益有获益有毒性有毒性有获益有获益无毒性无毒性无获益无获益无毒性无毒性临床选择？生物标志物选择？靶向治疗层次器官靶向 针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效 细胞靶向 分子靶向 针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡 针

6、对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗 p分化标志分化标志pERER、PRPRp增殖标志增殖标志pKi67Ki67、MIBIMIBI、PCNAPCNA、 CMYCCMYCp转移潜在性标志转移潜在性标志p蛋白酶蛋白酶p基因产物基因产物p黏附因子及相关基因黏附因子及相关基因 integrins CD44integrins CD44及及VEGFVEGFp癌基因及抗癌基因癌基因及抗癌基因p癌基因（癌基因（mycmyc、H-rasH-ras、erbBerbB）p抗癌基因（抗癌基因（p53p53、RbRb、DCCDCC）细胞肿瘤标志物分子标志物对临床

7、的指导价值p预后因子p预测因子p疗效预测p毒性预测p耐药预测高加索人群亚裔人群EGFR Mut+ NSCLCEGFR wild-type NSCLC10%90%30%70%Mitsudomi et al. Int J Clin Oncol 2006; Mok et al. NEJM 2009; Rosell et al. NEJM 2009EGFR突变状态与突变状态与NSCLC-影响临床治疗结果的人群差异影响临床治疗结果的人群差异ErlotinibGefitinib0SLCGCALGB30406OPTIMALIPASSFirst-SIGNALWJTOG3405NEJSG002EURTAC(26

8、 Jan 11)EURTAC(26 Jan 11)IPASSFirst-SIGNALWJTOG3405OPTIMALNEJSG002Platinum doubletchemotherapyFIELTRosell, et al. ASCO 2011; De Greve, et al. ASCO 2011; Rosell, et al. NEJM 2009Janne, et al. WCLC 2011; Zhou, et al. ASCO 2011; Mok, et al. NEJM 2009Lee, et al. WCLC 2010; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol

9、 2010; Maemondo, et al. NEJM 201010020Response rate (%)406080EGFR突变型NSCLC一线治疗研究的缓解率由于各组间入组病人种群不同，由于各组间入组病人种群不同，结果不能直接比较结果不能直接比较EGFREGFR突变型突变型NSCLCNSCLC一线治疗研究的一线治疗研究的PFSPFSErlotinibGefitinibMedian PFS (months)SLCGCALGB30406OPTIMALIPASSFirst-SIGNALWJTOG3405NEJSG002WJTOG3405: stage IIIB/IV pts (median

10、PFS in overall population = 9.2 vs 6.3 mos)EURTAC(26 Jan 11)EURTAC(26 Jan 11)IPASSFirst-SIGNALWJTOG3405OPTIMALNEJSG002Platinum doubletchemotherapyFIELT1614121086420Rosell et al. ASCO 2011; De Greve et al. ASCO 2011; Rosell, et al. NEJM 2009; Jnne, et al. ASCO 2010; Zhou, et al. ASCO 2011; Mok, et al

11、. NEJM 2009; Lee, et al. WCLC 2010; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. NEJM 2010IPASS研究：Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001No. events M+ = 97 (73.5%)No. events M- = 88 (96.7%)Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103No. events M+ = 111 (86.0%)No. ev

12、ents M- = 70 (82.4%)04812162024Time from randomisation (months)0.00.81.0Probabilityof PFSGefitinib EGFR M+ (n=132)Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129)Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)Hazard ratio 1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in

13、 the M- group Mok, Wu,Thomprast et al. NEJM, 2009吉非替尼的疗效随EGFR突变的不同而有显著差异；而EGFR突变状态对化疗的疗效影响不明显TKITKI对含对含EGFREGFR突变的突变的NSCLCNSCLC疗效显著疗效显著ASCO 2011 NSCLC治疗 PCO:“为了使NSCLC患者能接受到最好的治疗,EGFR突变的检测应该成为(治疗前)的常规,而TKIs应该成为EGFR 突变患者的首选药物。卫生部原发性肺癌诊疗规范卫生部原发性肺癌诊疗规范 (2011)(2011) IV期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体(EGFR)是

14、否突变的检测，根据EGFR突变状况制定相应的治疗策略。原发性肺癌诊疗规范(2011年版).o 外科手术标本外科手术标本( (石蜡切片）石蜡切片） 10um X2 切片o 活检标本（石蜡切片）活检标本（石蜡切片） 10um X4 切片o 穿刺标本（新鲜组织）穿刺标本（新鲜组织） 至少芝麻粒大小o 胸腹水标本胸腹水标本 不少于10mL用于用于EGFREGFR突变检测的标本突变检测的标本EGFREGFR突变类型与突变类型与TKITKI治疗敏感性治疗敏感性组别组别突变类型突变类型所占比例所占比例对对TKI敏感性敏感性1Exon 19 deletions; L858R90%敏感2T790M/deleti

15、ons; T790M/L858R; G719X; L861Q; S768I7%敏感，数据有限3T790M alone; Exon 20 insertions; other mutations3%不敏感Mok et al., 2008Kim et al., 2008Hirsch et al., 2006AZ In-House Data - Unpublished54%（280/516）的患者发现基因异常，其中97%是相互排斥的新的分子药物将针对每一个靶点！新的分子药物将针对每一个靶点！Kris, ASCO2011EGFREGFR突变状态与突变状态与NSCLCNSCLCp好的预后因子好的预后因子p

16、TKITKI的疗效预测因子的疗效预测因子EGFR单克隆抗体与单克隆抗体与EGFR胞外部分结胞外部分结合，竞争性抑制配合，竞争性抑制配体（体（EGF、 TGF- ）与）与EGFR的结合的结合，从而阻断下游的，从而阻断下游的信号传导。信号传导。EGFR单克隆抗体的作用机制CRYSTAL研究：k-Ras基因表达可评估人群587 例患者进行例患者进行k-Ras表达状态检测表达状态检测540 (45%) 例患者例患者: k-Ras检测可评估检测可评估348 (64.4%) k-Ras野生型野生型192 (35.6%) k-Ras突变型突变型Group A: 105 (54.7%)Group B: 87

17、(45.3%)1198 例患者例患者(ITT)Group A: 172 (49.4%)Group B: 176 (50.6%)FOLFIRIERBITUX + FOLFIRICRYSTAL研究：ITT人群与k-Ras不同状态患者疗效数据对比ITT 人群人群k-Ras野生型野生型k-Ras突变型突变型FOLFIRIErbituxFOLFIRIFOLFIRIErbituxFOLFIRIFOLFIRIErbituxFOLFIRI例数例数（n=599）（n=599）（n=176）（n=172）（n=87）（n=105）ORR（%）394743594036p=0.0038p=0.0025p=0.46PF

18、S（months）8.08.17.6HR0.850.681.07p=0.048p=0.017p=0.75CRYSTAL：研究k-Ras表达状态和疗效的相关性次要终点：总生存期（OS）ITT 人群人群k-Ras野生型野生型k-Ras突变型突变型FOLFIRIErbituxFOLFIRIFOLFIRIErbituxFOLFIRIFOLFIRIErbituxFOLFIRI（n=599）（n=599）（n=176）（n=172）（n=87）（n=105）生存期生存期（OS）18.619.92124.917.717.5（95CI）(16.9-19.8)(18.5-21.3)(19.2-

19、25.7)(22.2-27.8)(14.4-20.6)(15.6-20.2)风险比风险比0.930.841.03（95CI）（0.81-1.07）（0.64-1.11）（0.74-1.44）p值值5OPUS 研究：k-Ras基因表达可评估人群233 (69%) subjects: k-Ras可评估患者可评估患者134 (58%) k-Ras 野生型野生型99 (42%) k-Ras突变型突变型Group A: 52 (53%)Group B: 47 (47%)337 subjects (ITT)Group A: 61 (46%)Group B: 73 (54%)FOLFOX

20、ERBITUX + FOLFOXOPUS研究：ITT人群与k-Ras不同状态患者疗效数据对比ITT 人群人群k-Ras野生型野生型k-Ras突变型突变型FOLFOXErbituxFOLFOXFOLFOXErbituxFOLFOXFOLFOXErbituxFOLFOX例数例数（n=169）（n=168）（n=61）（n=73）（n=47）（n=52）ORR（%）364637614933p=0.064p=0.011p=0.106PFS（months）HR0.9310.571.83p=0.62p=0.016p=0.01934亚洲人群中的K-ras G13D MT疗

21、效研究 M.Osako .et al.2011 ESMO Annual Meeting,poster3617p.G13D突变突变其他其他KRAS突变突变生存百分比生存百分比随机后或开始西妥昔单抗治随机后或开始西妥昔单抗治疗后的时间，月疗后的时间，月随机后或开始西妥昔单抗治随机后或开始西妥昔单抗治疗后的时间，月疗后的时间，月图图1 1、总体生存率：根据、总体生存率：根据KRASKRAS基因状况的预测分析基因状况的预测分析任何西妥昔单抗治疗任何西妥昔单抗治疗无西妥昔单抗治疗无西妥昔单抗治疗k-Ras基因与西妥昔单抗o野生型k-Ras基因是西妥昔单抗的疗效预测因子o与其他突变患者相比，KRAS p.

22、G13D MT患者从西妥昔单抗治疗中临床获益更大Karapetis CS, et al. N Engl J Med,2008,359(17):1757-65.Normanno N, et al. Nat Rev Clin Oncol,2009,6(9):519-27.Jean GW, et al. Pharmacotherapy, 2008,28(6):742-54.GIST中c-Kit和PDGFR突变外显子外显子 9 (11%)9 (11%)外显子外显子 11 (67.511 (67.5%)外显子外显子 13 (0.9%)13 (0.9%)外显子外显子 17 (0.5%)17 (0.5%)P

23、DGFR外显子外显子 12 (0.9%)12 (0.9%)外显子外显子 14 (0.3%)14 (0.3%)细胞膜细胞质外显子外显子 18 (6.3%)18 (6.3%)Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484.Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.90% 以上的GIST患者表现出了KIT或 PDGFRA基因的肿瘤突变突变发生在GIST发展的早期采用伊马替尼选择性抑制KIT和PDGFRA 受体酪氨酸激酶，从而有效治疗GISTGIST在伊马替尼出现前临床结果p所有GI

24、ST 5年生存率：28%-43%p原发肿瘤完全切除术后 5年生存率：54 中位生存时间：66个月p转移性疾病或复发性疾病 中位生存时间：19个月Rossi CR et al.Int J Cancer. 2003; 107:171-176.1.DeMatteo RP et al. Ann Surg. 2000;321:51. B2222试验结果：采用伊马替尼治疗，总生存期57个月，延长3倍。客观缓解率68.1%，临床有效率84%。基因型指导伊马替尼的治疗剂量o400mg仍是治疗初治的转移性GIST患者的标准剂量，出现疾病进展时可加量o检测突变有助于选择治疗剂量。GIST: KITGIST: KI

25、T和和PDGFRAPDGFRA突变对总生存的预测突变对总生存的预测01002003004005006007008000102030405060708090100DaysOverall survival (%)KIT exon 11 (n=85)KIT exon 9 (n=23)No kinase mutation (n=9)Heinrich et al. J Clin Oncol. 2003;21:4342. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.All Patients with Sa

26、me Diagnosis (10% risk)PGx profile for high risk (50%): treat with alternative drug or dosePGx Profile for moderate risk (12.5%): treat with alternative drug or dosePGx Profile for low risk (0%): treat with conventional dose10%人群人群UGT1A1基因突变导致基因突变导致UGT1A1活性降低，增加了粒细胞减少的发生率活性降低，增加了粒细胞减少的发生率剂量如何精确调整还不清楚UGT1A1预测Irinotecan 毒性目前对目前对PGx PGx 和粒细胞减少症关系的了解和粒细胞减少症关系的了解组别组别发生率发生率毒性危险毒性危险所有患者所有患者-10%7/7患者患者 10%50%6/7患者患者40%12.5%6/6患者患者50%0%Based on data from Innocenti et al (2004)中国人分布高中国人分布高分子标志物的检测方法分子标志物的检测方法o 蛋白表达蛋白表达n 免疫组