对溶出度试验的深度解读-引申至“仿制药质量一致性评价技术手段—谢沐风201604

1、谢沐风谢沐风 上海市食品药品检验所上海市食品药品检验所(1) 请将手机调至请将手机调至“振动振动”档！档！(包括包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等闹钟、叫醒、工作安排、约会等)，谢，谢谢您的配合！谢您的配合！(2) 请勿交头接耳，请保持会场安静。请勿交头接耳，请保持会场安静。(3) 无需拍照，会后与您分享讲义。无需拍照，会后与您分享讲义。 以下内容仅代表本人个人专业认以下内容仅代表本人个人专业认知与体会，与举办方知与体会，与举办方青岛市食青岛市食品药品检验院的立场无关，也不代品药品检验院的立场无关，也不代表目前我所在单位的任何观点！表目前我所在单位的任何观点！ 本人享有此讲义的知识产权。本人享有

2、此讲义的知识产权。声声 明明本人工作经历与行业成长史的融合本人工作经历与行业成长史的融合 1990年年1998年年 本科（本科（5年）年）+ 硕士研究生硕士研究生 1998年年至今至今 在上海市药品检验所工作至今在上海市药品检验所工作至今经历了经历了1998年年2002年强仿期年强仿期和和20022006仿制药疯狂期仿制药疯狂期 十分了解行业现状、内幕十分了解行业现状、内幕 在在2003年赴日本进修前，对国内仿制药研发中出年赴日本进修前，对国内仿制药研发中出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要素找现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要素找不到科学合理的答案。不到科学合理的答案。 带着太多

3、的疑问踏上了征途带着太多的疑问踏上了征途 2003年年8月月 2004年年2月月 承蒙单位领导厚爱、公承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修，家药品检验所）进修，主要收获如下：主要收获如下：(1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审评师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛门槛”，知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失（引申至技术门槛与批准数量的关系）（引申至技术门槛与批准数量的关系）

4、 如口服固体制剂仿制药研发要求如口服固体制剂仿制药研发要求 连续三批、每批连续三批、每批10万片。万片。 在有针对性的溶出度试验条件下，批批在有针对性的溶出度试验条件下，批批样品多条溶出曲线均与原研品一致样品多条溶出曲线均与原研品一致（再辅（再辅以有关物质的以有关物质的“锦上添花锦上添花”） 今后市场抽查今后市场抽查只抽只抽“多条溶出曲线多条溶出曲线” (2) 掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。检验出来。关键就看设定的检测法关键就看设定的检测法/检测指标检测指标能否能否“

5、一针见血、切中要害一针见血、切中要害”，这也是我们这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！药检人员工作中应不懈追求的挑战！ 从而指导我们如何更科学有效地开展工作从而指导我们如何更科学有效地开展工作 （口服固体制剂关键性评价指标（口服固体制剂关键性评价指标多条溶出曲线多条溶出曲线 ） 片剂片剂/硬胶囊硬胶囊 ：多条溶出曲线多条溶出曲线/释放曲线释放曲线、崩崩解时限（如需要）、有关物质、解时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度含量均匀度、硬度/脆脆碎度碎度。 注射用粉末：注射用粉末：(1) 表面层次指标：表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、水分、水分、

6、pH值、无菌、热原值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒内毒素和不溶性微粒等等。(2) 深层次指标：深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等 列举各剂型关键性评价指标列举各剂型关键性评价指标(3) 系统学习了系统学习了ICH Q系列指导原则系列指导原则 该系列该系列指导原则指导原则是本行业精髓与核是本行业精髓与核心，心，可谓可谓武林秘籍武林秘籍和和葵花宝葵花宝典典，如能融会贯通、举一反三，定可如能融会贯通、举一反三，定可成为行业高手！成为行业高手！(4) 其时其时恰逢恰逢该国该国药品品质再评价工程如

7、火药品品质再评价工程如火如荼开展如荼开展，师从该项工程，师从该项工程“总设计师总设计师”，全面，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。系统地学习了溶出度技术理念与应用。 该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的再评价工作进行了与原研品一致性的再评价工作” 。（该（该国注射剂仿制药很少，无必要进行）。国注射剂仿制药很少，无必要进行）。日本药品品质再评价工程日本药品品质再评价工程实施背景实施背景1）部分仿制药质量不尽如意，主要体现在一部分仿制药质量不尽如意，主要体

8、现在一些口服固体制剂对于中老年患者安全无效。些口服固体制剂对于中老年患者安全无效。2）随着老年化社会的日益加深，用药量剧增，随着老年化社会的日益加深，用药量剧增，国家医保负担愈发沉重，为减少国家财政支出国家医保负担愈发沉重，为减少国家财政支出和减轻国民医疗负担。做好仿制药势在必行、和减轻国民医疗负担。做好仿制药势在必行、迫在眉睫。迫在眉睫。日本药品品质再评价工程日本药品品质再评价工程实施背景实施背景3）日本有日本有1600家药企，国家鼓励前家药企，国家鼓励前50位大企业致位大企业致力于创新药，其后力于创新药，其后1500家中小企业专注仿制药。家中小企业专注仿制药。但如何确保这些仿制药每批样品的

9、每片质量均能但如何确保这些仿制药每批样品的每片质量均能做到均一稳定，从而让国民放心服用任何做到均一稳定，从而让国民放心服用任何1家企业家企业的任何的任何1个批号、乃至任何个批号、乃至任何1片？片？ 这些需求均使得提升仿制药质量成为一项这些需求均使得提升仿制药质量成为一项基本基本国策国策，故日本于故日本于1998年起开展了此项工程，由年起开展了此项工程，由国家药检所国家药检所-药品部负责组织实施。药品部负责组织实施。第一部分：第一部分： 口服固体制剂评价要点口服固体制剂评价要点 （主要是有效性、而非安全性）（主要是有效性、而非安全性） A 药厂 / 原研制剂疗效差B 药厂 / 仿制制剂 疗效好制

10、药行业制药行业的高科技的高科技在哪里？在哪里？两者两者为什么会有差异为什么会有差异?两者血药浓度为什么不一致两者血药浓度为什么不一致?仿制药仿制药研发瓶研发瓶颈在哪颈在哪里？里？懂研发才能懂研发才能会评价！会评价！消化道Tablet头部头部到达作用部位到达作用部位心脏心脏崩解溶 液溶出进入血液循环进入血液循环对固体制剂的关注点与着眼点：对固体制剂的关注点与着眼点： 疗效才是硬道理疗效才是硬道理 即对于各种患者的生物利用度即对于各种患者的生物利用度 生物利用度：生物利用度：药物在体内被吸收，进入血药物在体内被吸收，进入血液循环的速度与程度，即达到有效血药浓度才液循环的速度与程度，即达到有效血药浓

11、度才能发挥疗效。能发挥疗效。低于下限、安全无效；高出上限、低于下限、安全无效；高出上限、会产生较为严重的不良反应。会产生较为严重的不良反应。仿制药研发的必经环节仿制药研发的必经环节 生物等效生物等效性试验：简称性试验：简称BE试验试验 系指用生物利用度研究的方法，以药代动系指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标（如力学参数为指标（如Cmax、AUC等），比等），比较较不同来源的不同来源的同一种药物（如原研制剂与同一种药物（如原研制剂与仿制制剂），在相同的试验条件下，其活性仿制制剂），在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体

12、试验。试验。通常采用通常采用18-24例年轻男性作为受试例年轻男性作为受试者抽血验证。者抽血验证。消化道Tablet头部头部到达作用部位到达作用部位心脏心脏崩解溶 液溶出进入血液循环进入血液循环 在美国在美国FDA 1997年颁布的年颁布的口服速释制剂体口服速释制剂体外溶出度试验指导原则外溶出度试验指导原则中有如下描述：中有如下描述： 药物进入血液循环有以下三因素决定：药物进入血液循环有以下三因素决定：1) 主成分从药片中释放出来主成分从药片中释放出来（决定性）（决定性）2) 主成分在生理环境下的释放与溶解主成分在生理环境下的释放与溶解（决定性）（决定性）3) 主成分在胃肠道的渗透性主成分在胃

13、肠道的渗透性（非决定性）（非决定性） 由于体外溶出度试验可很大程度上模拟第由于体外溶出度试验可很大程度上模拟第1和和2因素，故该试验可因素，故该试验可预测药物在体内的吸收行为。预测药物在体内的吸收行为。疗疗 效效 的的 优优 劣劣体内生物利用度的差异体内生物利用度的差异体外溶出曲线的不同体外溶出曲线的不同制制剂剂的的优优劣劣核核 心心(1)原料药不是药；原料药不是药；(2)工业制剂学才是本行业的高科技工业制剂学才是本行业的高科技只有溶出度只有溶出度/释放度才是释放度才是 这里所指的溶出度这里所指的溶出度/释放度系指：释放度系指：在多在多pH值溶值溶出介质中溶出曲线出介质中溶出曲线的测定，绝非一

14、个介质、一个时的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定。间点、一个限度的测定。 该测定已成为该测定已成为“剖析剖析”和和“肢解肢解”口服固体制口服固体制剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段；剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象表象”、“映射映射”与与“载体载体”。“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！原研制剂所具有的多条特征溶出曲线原研制剂所具有的多条特征溶出曲线 是该品种的是该品种的 “指纹图谱指纹图谱” 。 是原研制剂的是原研制剂的“一根筋一根筋”！将其提炼出

15、将其提炼出 来、仿制制剂研发便可做到来、仿制制剂研发便可做到“知己知知己知 彼、百战不殆彼、百战不殆”、并具有事半功倍效果。、并具有事半功倍效果。 通过体外溶出行为一致性的追求，通过体外溶出行为一致性的追求，可使可使 仿制制剂品质无限趋近原研制剂，从仿制制剂品质无限趋近原研制剂，从 而实现临床上的全面替代、而非山寨。而实现临床上的全面替代、而非山寨。 影响药物体内溶出的两影响药物体内溶出的两个关键性要素：个关键性要素： 1. pH值值 2.蠕动强度蠕动强度人体内消化道各器官的变化范围人体内消化道各器官的变化范围 消化道各器官消化道各器官变化范围变化范围胃胃 pH1.2 - 7.6 表面张力表面

16、张力 (dyne/cm2)35 - 50 胃液体积胃液体积 (ml)5 - 200十二指肠十二指肠 pH3.1 - 6.7 收缩压收缩压 (mmHg)3 - 30小肠小肠 pH5.2 - 6.0胆汁酸胆汁酸(mM)0 - 17 液体流速液体流速 (ml/min)0 - 2胃酸随年龄变化统计表胃酸随年龄变化统计表（日本学者（日本学者2001年发表的统计数据）年发表的统计数据）02040608010203040506070年龄年龄胃酸缺乏者的比例胃酸缺乏者的比例 (%)19841989-19941995-1999 从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多

17、寡，是与生物利用度密切相关：吸收的多寡，是与生物利用度密切相关： 优质药品，可在任何体内环境下优质药品，可在任何体内环境下（即（即pH值宽值宽范围内）范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何人都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。群均有较高的生物利用度。 劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。用度也就很低。（我国药品问题恰在这里）（我国药品问题恰在这里）02461000

18、246中年妇女中年妇女0.6A药厂产品药厂产品 B药厂产品药厂产品05002460.20.400246Time (h)老年患者老年患者02460246年轻小伙年轻小伙不同制剂的溶出度试验曲线与不同制剂的溶出度试验曲线与不同患者体内生物利用度的关系不同患者体内生物利用度的关系 引申至转速比较引申至转速比较溶溶出出度度试试 验验不同不同患者患者体内体内生物生物利用利用度度桨板法、桨板法、50转转桨板法、桨板法、75转转桨板法、桨板法、100转转彼此间就不相关了！彼此间就不相关了！100 转0204060801000102030Time (min)% dissolvedAB50 转020406080

19、1000102030Time (min)% dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time (h)Concentration (ug/ml)Capsule ACapsule B具体实例：具体实例：两不同厂家生两不同厂家生产的产的吲哚美辛胶囊吲哚美辛胶囊溶出度溶出度与生物利用度相关性与生物利用度相关性不相关不相关相相 关关在身体机能虚弱者体内在身体机能虚弱者体内(1) 体外药学一致体外药学一致 （主要指多条溶出曲线一致、（主要指多条溶出曲线一致、也是研发第也是研发第1步步）(2) 体内生物利用度一致体内生物利用度一致 （即（即BE试验成功、试验成功、也是研发第也是研

20、发第2步步）(3) 临床疗效一致临床疗效一致（获得医生和患者的广泛认可）（获得医生和患者的广泛认可）体外药学一致体外药学一致临床疗效一致临床疗效一致(1)+(2)=(3)，(1)所占比重超过所占比重超过90%体内体内BA一致一致对仿制药质量评价的对仿制药质量评价的 “三重境界三重境界” 体内外相关性理解体内外相关性理解()： 体外一致体外一致 体内多数一致、体内多数一致、BE试验成功率高试验成功率高 何谓何谓“体外一致体外一致”？ 如何提高如何提高BE试验成功率？试验成功率？ 不可能试验不可能试验1个处方、进行个处方、进行1次生物等效性试验次生物等效性试验第第 一一 层层 理理 解：解：具有与

21、原研制剂相具有与原研制剂相似的溶出行为似的溶出行为生物等效生物等效大多数药物大多数药物极少数药物极少数药物生物不等效生物不等效体外溶出度试验：体外溶出度试验：(1)各种各种介质、介质、(2)各种转速、各种转速、(3)其其他条件下，仿制制剂均能他条件下，仿制制剂均能生物等效性试验生物等效性试验 这样便可大幅度提高生物等效性这样便可大幅度提高生物等效性(BE)试验成功率，试验成功率，但并不能替代但并不能替代BE试验（小概率依然存在！）。试验（小概率依然存在！）。生物利用度生物利用度体外多条溶出曲线体外多条溶出曲线处方处方/辅料辅料/制剂工艺制剂工艺原原 研研 制制 剂剂生物利用度生物利用度体外多条

22、溶出曲线体外多条溶出曲线处方处方/辅料辅料/制剂工艺制剂工艺仿仿 制制 制制 剂剂相同相同相同相同不同不同90%企业界的使命企业界的使命仿制药研发的必由之路仿制药研发的必由之路 “殊途同归殊途同归” 日本在其日本在其口服固体制剂仿制药生物等口服固体制剂仿制药生物等效性试验指导原则效性试验指导原则中明确指出：中明确指出：1）进行仿制制剂与原研制剂体外多介质中进行仿制制剂与原研制剂体外多介质中溶出行为的比较，可以很大程度上防止两者溶出行为的比较，可以很大程度上防止两者在各种患者体内生物利用度不等效。在各种患者体内生物利用度不等效。2）所以，该指导原则中用了近所以，该指导原则中用了近2/3篇幅详尽篇

23、幅详尽阐述阐述“如何比较体外溶出行为、如何判定两如何比较体外溶出行为、如何判定两者溶出曲线一致者溶出曲线一致”的内容。（详见本人翻译的内容。（详见本人翻译稿）稿）那么，原研制剂什么样的溶出曲线才是那么，原研制剂什么样的溶出曲线才是(1)有区分力、有区分力、(2)有体内外相关性呢？有体内外相关性呢？ 如去验证，对于仿制药企业可能会劳民伤如去验证，对于仿制药企业可能会劳民伤财。为此，根据最具制剂难度的五大类药物，财。为此，根据最具制剂难度的五大类药物，本人给出直截了当的曲线形态，本人给出直截了当的曲线形态，这些溶出曲这些溶出曲线均是针对大量已上市的此类原研制剂和本线均是针对大量已上市的此类原研制剂

24、和本人在日本学习体会的经验总结所得。人在日本学习体会的经验总结所得。 这些曲线就已包括以上这些曲线就已包括以上2点！点！BCS分类与体外溶出的关系分类与体外溶出的关系 如由于如由于FDA指导原则中已明确：渗透性无指导原则中已明确：渗透性无关紧要，故仅需关注溶解性即可。关紧要，故仅需关注溶解性即可。 根据制剂难度，主要分为以下五大类：根据制剂难度，主要分为以下五大类：(1)难溶性药物难溶性药物（已包涵了（已包涵了BCS分类）分类）(2)肠溶制剂、肠溶制剂、(3)缓控释制剂、缓控释制剂、(4) pH值依赖性制剂、值依赖性制剂、(5)治疗窗狭窄制剂治疗窗狭窄制剂2015年年5月月、FDA颁布颁布BC

25、S -III类类药物可豁免药物可豁免BE试验试验的指导原则的指导原则 再次证明：渗透性与生物利用度无关。这再次证明：渗透性与生物利用度无关。这也是大量企业在开展了价格不菲的也是大量企业在开展了价格不菲的BE试验、试验、发现均发现均“一次性成功一次性成功”后向后向FDA提出申请，提出申请，经研究确定后推出的。经研究确定后推出的。而这一点日本很早便而这一点日本很早便已认知。已认知。 不建议怀疑原研制剂质量，因为患者是不会挑拣不建议怀疑原研制剂质量，因为患者是不会挑拣批号服用的批号服用的（引申至（引申至QbD理念理念）。解决办法：。解决办法：(1) 加大转速（以加大转速（以5rpm频次递增），直至结

26、果理想频次递增），直至结果理想后，再在该条件下测定仿制制剂，随后比较。后，再在该条件下测定仿制制剂，随后比较。(2) 不加大转速，至少测定原研制剂不加大转速，至少测定原研制剂3批、共批、共18片，片，确定波动范围，随后测定仿制制剂确定波动范围，随后测定仿制制剂3批、共批、共36片，片，均落在范围内也是可以的。均落在范围内也是可以的。 (3) 引申至做引申至做BE试验的技巧试验的技巧先阐述：原研制剂批内先阐述：原研制剂批内/批间批间溶出度数据精密度不理想时溶出度数据精密度不理想时 pH1.0和和pH6.8介质释放太快、太慢、均无介质释放太快、太慢、均无区分力。区分力。 pH3.0介质、介质、45

27、-60min达到达到85%以上，以上，释放速度适中释放速度适中。 （针对该介质、再增加（针对该介质、再增加100转比较、仍需一致）转比较、仍需一致） pH4.5介质、介质、90-120min达到达到85%以上，以上，释放速度适中释放速度适中。(1) pH 值依赖性药物制剂（值依赖性药物制剂（50rpm） 如没有一条曲线能在如没有一条曲线能在45120min达到达到85%，则可适当放宽试验条件（以原研制剂样品批则可适当放宽试验条件（以原研制剂样品批内内/批间精密度为准，加大转速或加入低浓度批间精密度为准，加大转速或加入低浓度表面活性剂）、且无突释和拐点，表面活性剂）、且无突释和拐点，这样的曲这样

28、的曲线通常被认为是最具体内外相关性，也是最线通常被认为是最具体内外相关性，也是最理想的曲线。理想的曲线。 既要比较不加表面活性剂时的溶出行为，既要比较不加表面活性剂时的溶出行为，也要比较加入时的情形也要比较加入时的情形(2) 难溶性药物制剂（难溶性药物制剂（50rpm）pH1.2、2小时小时pH4.0、2小时小时日本日本“尼群地平片尼群地平片”质量一致性评价实例质量一致性评价实例（100rpm + 0.15%吐温吐温-80）pH6.8、2小时小时水、水、2小时小时日本日本“尼群地平片尼群地平片”质量一致性评价实例质量一致性评价实例（100rpm + 0.15%吐温吐温-80）pH1.2、45m

29、inpH4.0、360min日本日本“替普瑞酮胶囊替普瑞酮胶囊”质量一致性评价实例质量一致性评价实例（100rpm + 5.0%SDS）pH6.8、120min水、水、360min日本日本“尼群地平片尼群地平片”质量一致性评价实例质量一致性评价实例（100rpm + 5%SDS）(3) 缓控释制剂缓控释制剂 如缓控释仿制制剂的制剂机理与原研制如缓控释仿制制剂的制剂机理与原研制剂不同、则无需强求体外溶出行为一致。此剂不同、则无需强求体外溶出行为一致。此时，只能通过大量的时，只能通过大量的动物实验动物实验或或人体预人体预BE实验实验来验证仿制制剂处方与工艺的合理性，来验证仿制制剂处方与工艺的合理性

30、，但耗资将很大。但耗资将很大。 欧美与我国允许欧美与我国允许“制剂机理制剂机理-殊途同归殊途同归” 日本要求制剂机理必须一致，因日本要求制剂机理必须一致，因BE实验实验 不是不是“金标准金标准”。pH1.2 (桨板法桨板法/50rpm)、测试、测试2h(3) 缓控释制剂：前提缓控释制剂：前提/制剂机理一致制剂机理一致日本的日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实仿制制剂研发实例例（ 共共9个条件均需一致个条件均需一致 ）pH5.0 (桨板法桨板法/50rpm)、测试、测试4hpH7.5 (桨板法桨板法/50rpm)、测试、测试22h(3) 缓控释制剂：前提缓控释制剂：前提/

31、制剂机理一致制剂机理一致日本的日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实仿制制剂研发实例例水水 (桨板法桨板法/50rpm)、测试、测试5h pH7.5 + 1.0%吐温吐温-80 (桨板法桨板法/50rpm)、测试、测试12h(3) 缓控释制剂：前提缓控释制剂：前提/制剂机理一致制剂机理一致日本的日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实仿制制剂研发实例例 pH7.5 (桨板法桨板法/100rpm)、测试、测试12h(3) 缓控释制剂：前提缓控释制剂：前提/制剂机理一致制剂机理一致日本的日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实仿制制剂研

32、发实例例 pH7.5 (桨板法桨板法/200rpm)、测试、测试6hpH7.5 (篮法篮法/100rpm)、测试、测试14h(3) 缓控释制剂：前提缓控释制剂：前提/制剂机理一致制剂机理一致日本的日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实仿制制剂研发实例例 pH7.5 (篮法篮法/200rpm)、测试、测试12h 为防止剂量倾泻（为防止剂量倾泻（dose-dumping）现象发生）现象发生 在最具区分力的溶出介质中，增加在最具区分力的溶出介质中，增加200转比较转比较研究研究；肠溶制剂还要增加；肠溶制剂还要增加pH6.0溶出介质稀释溶出介质稀释5倍后的倍后的比对研究。比对研究

33、。 在最具区分力的溶出介质中，增加在最具区分力的溶出介质中，增加5%、20%和和40%有机溶剂溶出介质测定比对。有机溶剂溶出介质测定比对。 观测仿制制剂能否像原研制剂那样观测仿制制剂能否像原研制剂那样“收放自如收放自如”！ 已上市缓控释制剂易发生已上市缓控释制剂易发生“剂量倾泻现象剂量倾泻现象”。体外溶出曲线比对的附加要求体外溶出曲线比对的附加要求()、弥补、弥补BE试验不足试验不足某一原研制剂某一原研制剂添加不同有机溶剂时的溶出曲线添加不同有机溶剂时的溶出曲线某一仿制制剂某一仿制制剂添加不同有机溶剂时的溶出曲线添加不同有机溶剂时的溶出曲线红色为原研制剂；蓝色为仿制制剂红色为原研制剂；蓝色为仿

34、制制剂 应同缓控释制剂：在各转速下应同缓控释制剂：在各转速下 / 各介质中各介质中均应进行比较均应进行比较（还要附加（还要附加“剂量倾泻试验剂量倾泻试验”和和“添加消化酶试验添加消化酶试验”），且均应与原研制，且均应与原研制剂溶出行为一致，剂溶出行为一致，以最大限度地保障临床用以最大限度地保障临床用药有效性和安全性。药有效性和安全性。 溶出度工作量确实较大，但值得且应该。溶出度工作量确实较大，但值得且应该。(4) 治疗窗狭窄药物制剂治疗窗狭窄药物制剂1.0和和4.0的酸性介质的酸性介质(100rpm)(5) 肠肠 溶溶 制制 剂剂（6条曲线）条曲线）pH6.8介质介质(50rpm) 请注意：延

35、迟释放请注意：延迟释放 pH6.0介质介质(50rpm) pH6.0介质介质(100rpm) 请注意：延迟释放请注意：延迟释放 请注意：延迟释放请注意：延迟释放（ （5） ） 肠肠 溶溶 制制 剂剂 当当体外出现某介质溶出行为不一致时体外出现某介质溶出行为不一致时 临床上临床上就极有可能出现对于某类患者与原研药有差异情形就极有可能出现对于某类患者与原研药有差异情形 日本药品品质再评价工程日本药品品质再评价工程就是充分利用了该就是充分利用了该理念。理念。 再评价时，由于无法再进行大量再评价时，由于无法再进行大量“BE试试验验”，故只好采用体外溶出曲线比对方法。，故只好采用体外溶出曲线比对方法。给

36、予仿给予仿制药厂一定时间、更改处方与工艺，使多条溶出曲制药厂一定时间、更改处方与工艺，使多条溶出曲线与原研制剂一致！线与原研制剂一致！第第 二二 层层 理理 解：解：pH 7溶出度溶出度pH 10204060801000204060.0204060801000204060Time (min)02460510152025Time (h)02460510152025胃酸正常患者胃酸正常患者预测体内血药浓度预测体内血药浓度实测体内血药浓度实测体内血药浓度胃酸缺乏患者胃酸缺乏患者不同厂家生产的不同厂家生产的甲硝唑片甲硝唑片体外溶出度与体内血药浓度的相关性体外溶出度与体内血药浓度的相关性A药厂产品药厂产

37、品B药厂产品药厂产品01234567010203040Time (h)01234567010203040Time (h)年年 轻轻 人人老老 年年 人人使用该药品的患使用该药品的患者是特定人群吗者是特定人群吗?溶溶 出出 度度 试试 验验是是普通普通受试者受试者是是胃酸缺乏的普通受试者胃酸缺乏的普通受试者否否体体 内内 研研 究究针对性受试者、即患者针对性受试者、即患者否否是是 在低转度和所有介质中，在低转度和所有介质中，溶出曲线均一致吗溶出曲线均一致吗?否否在中性介质条件下在中性介质条件下溶出曲线一致吗？溶出曲线一致吗？使用该药品的患使用该药品的患者是特定人群吗者是特定人群吗?溶溶 出出 度

38、度 试试 验验是是普通普通受试者受试者是是胃酸缺乏的普通受试者胃酸缺乏的普通受试者否否体体 内内 研研 究究针对性受试者、即患者针对性受试者、即患者否否是是 在低转度和所有介质中，在低转度和所有介质中，溶出曲线均一致吗溶出曲线均一致吗?否否在在3.06.8介质中介质中溶出曲线一致吗？溶出曲线一致吗？日本作法日本作法 只要有只要有1条曲线不一致，就应条曲线不一致，就应酌情考虑酌情考虑BE试验受试者，如采试验受试者，如采用用(1)患者作为受试者、患者作为受试者、(2)选用选用胃酸缺乏小伙子作为受试者。胃酸缺乏小伙子作为受试者。体外溶出度试验与体外溶出度试验与BE试验的相关性试验的相关性 体内一致、

39、即体内一致、即BE试验成功试验成功 并不意味着仿制并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。 因因BE试验是采用年轻男性、是人体的最佳状态、试验是采用年轻男性、是人体的最佳状态、这也是这也是BE试验的局限性所在。而原研制剂在临床试验的局限性所在。而原研制剂在临床阶段经过大量病例验证。阶段经过大量病例验证。 越来越多的文献报道，通过越来越多的文献报道，通过BE试验的部分仿制试验的部分仿制药临床疗效与原研药依然有差距。药临床疗效与原研药依然有差距。第第 三三 层层 理理 解：解： 美国美国Hatch-Waxman法案法案针对针对BE试验有试验有1个核个核心前

40、提：心前提：假设假设在健康人群中取得的生物等效性研在健康人群中取得的生物等效性研究数据对病人是等同的。究数据对病人是等同的。 但该假设很多情形是不成立的，但该假设很多情形是不成立的，盖因年轻力壮盖因年轻力壮男性作为受试者、是人体最佳状态、其体内环境男性作为受试者、是人体最佳状态、其体内环境与中老年人有较大差异，而原研制剂是经临床大与中老年人有较大差异，而原研制剂是经临床大量患者验证。量患者验证。（引申至美国做（引申至美国做BE试验的潜规则）试验的潜规则）生物等效性生物等效性(BE)试验是金标准吗？试验是金标准吗？ 是是“科学的走形式科学的走形式”、呵呵、呵呵 除非该实验采用各年龄段、男除非该实

41、验采用各年龄段、男女各半进行，女各半进行，但不现实、仿制药企业在经但不现实、仿制药企业在经济上也承受不起。济上也承受不起。日本早在日本早在1998年便已意识到，故制订了年便已意识到，故制订了“两两手都要抓、两手都要硬手都要抓、两手都要硬”的技术要求的技术要求 针对针对仿制制剂研发与品质评价，严格要求体外溶出仿制制剂研发与品质评价，严格要求体外溶出行为的一致性，行为的一致性，故该国是全世界仿制药审评最故该国是全世界仿制药审评最为严格的国家。为严格的国家。所以说：所以说：(1)现今的现今的BE试验不是试验不是“金标金标准准” “在有区分力、针对性的溶出度试在有区分力、针对性的溶出度试验条件下做到仿

42、制制剂溶出行为与原研验条件下做到仿制制剂溶出行为与原研制剂一致制剂一致” VS “采用小伙子作为受试采用小伙子作为受试者的者的BE试验试验”。 无论是无论是(1)科学性：仿制制剂品质趋近原科学性：仿制制剂品质趋近原研制剂的程度、研制剂的程度、(2)杜绝造假、杜绝造假、(3)费用支出费用支出、(4)开展方便程度、开展方便程度、 (5)未来质量监控等诸未来质量监控等诸多方面，多方面，前者均胜于后者！前者均胜于后者！ “在有区分力、针对性的溶出度在有区分力、针对性的溶出度试验条件下做到仿制制剂溶出行为试验条件下做到仿制制剂溶出行为与原研制剂一致与原研制剂一致” VS “采用小伙采用小伙子作为受试者的

43、子作为受试者的BE试验试验”。所以、本人才敢给出所以、本人才敢给出BE试验成试验成功概率至少功概率至少90%的结论的结论（有点儿颠覆、呵呵（有点儿颠覆、呵呵） 不信：不信：请您做请您做BE试验前，将体外溶出比较数据试验前，将体外溶出比较数据发给我，我来帮您预测发给我，我来帮您预测 引申：引申：某一品种有某一品种有50家需评价、前家需评价、前5家家BE试验试验成功了，还有必要再劳民伤财地去做剩下的成功了，还有必要再劳民伤财地去做剩下的45家家BE试验吗？试验吗？再来：再来：某一类品种有某一类品种有50种，前种，前5种如上，还有必种如上，还有必要再劳民伤财地去做剩下要再劳民伤财地去做剩下45个品种

44、的个品种的BE试验吗？试验吗？“实践是检验真理的唯一标准实践是检验真理的唯一标准”、勿再纸上谈兵！勿再纸上谈兵！ 那是因为：那是因为：(1) 同规格、同剂型仿同规格、同剂型仿制时，美国人未能像日本人那样，制时，美国人未能像日本人那样，深入开展体外溶出行为比对（往往深入开展体外溶出行为比对（往往照搬照抄照搬照抄既有质量标准既有质量标准）、就贸然）、就贸然去做去做BE试验所致。（试验所致。（讲述在美国做讲述在美国做仿制制剂开发的同学所述仿制制剂开发的同学所述）有人说：在美国做有人说：在美国做BE试验的失败率约试验的失败率约4050%，怎么可能有，怎么可能有90%成功率？成功率？ 那是因为：那是因为

45、：(2) “强仿强仿”时，由于要时，由于要规避原研制剂的制剂机理专利，故无规避原研制剂的制剂机理专利，故无法通过与原研制剂体外溶出行为比较法通过与原研制剂体外溶出行为比较来完善仿制制剂开发，只能不断摸索来完善仿制制剂开发，只能不断摸索处方工艺处方工艺预预BE试验间的相互融试验间的相互融合，因此才导致失败率较高。合，因此才导致失败率较高。有人说：在美国做有人说：在美国做BE试验的失败率约试验的失败率约4050%，怎么可能有，怎么可能有90%成功率？成功率？ 诚然如此、这更加说明，诚然如此、这更加说明，日方认为：体日方认为：体外溶出所能起到的作用外溶出所能起到的作用（促使仿制制剂质（促使仿制制剂质

46、量趋近原研制剂的程度）量趋近原研制剂的程度）是胜于采用小伙是胜于采用小伙子作为受试者的子作为受试者的BE试验，试验，难道国人还要难道国人还要再劳民伤财地走一遍再劳民伤财地走一遍“老路老路”？（预测未？（预测未来的来的BE试验依然是试验依然是，如此还有，如此还有）还有人说：还有人说：日本做的日本做的“一致性评价一致性评价”是之是之前均已进行过前均已进行过BE试验，才采用了溶出度评试验，才采用了溶出度评价手段的价手段的 只有通过对体外溶出度（释放度）只有通过对体外溶出度（释放度）的严格要求，才能尽可能地增加仿制药的严格要求，才能尽可能地增加仿制药在年老患者、在体质虚弱患者体内生物在年老患者、在体质

47、虚弱患者体内生物利用度与原研制剂一致的概率。利用度与原研制剂一致的概率。只有通只有通过这一手段过这一手段才能弥补才能弥补“生物等效性试验生物等效性试验的局限与不足的局限与不足”！对溶出度试验严格要求的意义对溶出度试验严格要求的意义 针对从无到有的仿制药研发：针对从无到有的仿制药研发：在体外溶出在体外溶出一致性要求的基础上，依然需进行一致性要求的基础上，依然需进行BE试验，试验，但可根据溶出一致性情形，允许企业适当减但可根据溶出一致性情形，允许企业适当减少受试者至少受试者至9例！例！ 针对已上市药物开展的针对已上市药物开展的药品品质再评价药品品质再评价工程工程：考虑到多重因素，不再要求考虑到多重

48、因素，不再要求BE试验，试验，仅进行严苛的溶出一致性要求，除非企业自仅进行严苛的溶出一致性要求，除非企业自身提出挑战身提出挑战日本的具体作法：日本的具体作法： 2014年年2月，媒体报道：月，媒体报道：FDA低调开展仿制药低调开展仿制药一致性评价一致性评价。（注意：很低调、不声张！）。（注意：很低调、不声张！） 2014年年4月月4日国家药审中心网站日国家药审中心网站电子刊物：电子刊物：FDA以药动学为终点评价指标的仿制药生物等以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则（草案）介绍效性研究指导原则（草案）介绍，明确了今后，明确了今后BE试验受试者应采用试验受试者应采用(1)各年龄段各

49、年龄段(2)男女各半原男女各半原则。则。这将对仿制药企业带来极大挑战！这将对仿制药企业带来极大挑战！美国美国FDA针对针对BE试验的试验的“与时俱进与时俱进”体内不一致、即体内不一致、即BE试验失败试验失败 则肯定则肯定会在体外某个溶出度条件下找到两者的会在体外某个溶出度条件下找到两者的显著性差异，关键就看体外溶出度研究显著性差异，关键就看体外溶出度研究的深度与程度了（已有愈来愈多的案例的深度与程度了（已有愈来愈多的案例证明）（引申至美国药典溶出度证明）（引申至美国药典溶出度37法法）把数据发给我，我帮您解决！把数据发给我，我帮您解决！第四层理解：第四层理解：BE试验失败了怎么办？试验失败了怎

50、么办？只要体外溶出度试验比较得越充分、越多层次、只要体外溶出度试验比较得越充分、越多层次、多角度，多方面多角度，多方面（包含那条体内外相关性曲（包含那条体内外相关性曲线的概率将极大）线的概率将极大），就可使仿制药的内在品就可使仿制药的内在品质无限趋近于原研药，质无限趋近于原研药，从而实现仿制药的品从而实现仿制药的品质提升质提升，做到简便易行、科学合理、便于重，做到简便易行、科学合理、便于重现、难以造假。现、难以造假。引申至：发达国家制药企业内液相仪引申至：发达国家制药企业内液相仪:溶出仪溶出仪1:1以及本人对浙江华海药业的亲身感受以及本人对浙江华海药业的亲身感受溶出度才是做得越多越好、而非杂质

51、！溶出度才是做得越多越好、而非杂质！ 详尽阐述详尽阐述日本药品日本药品品质再评价工程品质再评价工程流程流程与方法与方法药品品质再评价工程药品品质再评价工程对象与技术手对象与技术手段段1) 仅针对已上市的口服固体制剂。仅针对已上市的口服固体制剂。2) 仅采用体外多条溶出曲线评价手段，通过强仅采用体外多条溶出曲线评价手段，通过强制要求仿制制剂在多介质中的体外溶出行为均制要求仿制制剂在多介质中的体外溶出行为均需与原研制剂一致，来撬动和推动已上市产品需与原研制剂一致，来撬动和推动已上市产品进行进行“二次开发二次开发重新改处方改工艺重新改处方改工艺”，最，最终使得仿制药质量无限趋近原研药。终使得仿制药质

52、量无限趋近原研药。3) 一般不进行人体生物等效性一般不进行人体生物等效性(BE)试验，除非试验，除非企业自身提出，但企业自身提出，但BE实验选择针对性受试者。实验选择针对性受试者。药品品质再评价工程药品品质再评价工程流程流程1) 剖析原研制剂多条特征溶出曲线剖析原研制剂多条特征溶出曲线（由国（由国家药检所负责）。家药检所负责）。2) 随后要求该品种已上市企业按照既定溶随后要求该品种已上市企业按照既定溶出度试验法测定本公司产品，如体外溶出行出度试验法测定本公司产品，如体外溶出行为已经一致，无需做任何工作；如不一致，为已经一致，无需做任何工作；如不一致，在一定时间内完成在一定时间内完成“二次开发二

53、次开发”。3) 时间截止前仍未完成，撤销批准文号！时间截止前仍未完成，撤销批准文号！药品品质再评价工程药品品质再评价工程成果与影响成果与影响1) 截至截至2008年完成约年完成约750个品种，均在官网个品种，均在官网上公布出每一原研制剂多条特征溶出曲线。上公布出每一原研制剂多条特征溶出曲线。2) 极大地促进了该国制剂品质提升，且在极大地促进了该国制剂品质提升，且在这一过程中，拉动了整个产业链：这一过程中，拉动了整个产业链：原料药、原料药、辅料、设备、人员、工艺等等辅料、设备、人员、工艺等等。起到。起到“牵一牵一发而动全身发而动全身”之作用，真可谓之作用，真可谓“四两拨千四两拨千斤斤”！药品品质

54、再评价工程药品品质再评价工程成果与影响成果与影响3) 当原研药本身含金量不高时（如高溶解、当原研药本身含金量不高时（如高溶解、高渗透产品），即便再多的企业申报也会批高渗透产品），即便再多的企业申报也会批准。准。如苯磺酸氨氯地平片，日本就如苯磺酸氨氯地平片，日本就有有350个文号上市。个文号上市。因为国家药监局只因为国家药监局只负责质量（即与原研药一致），把数量交给负责质量（即与原研药一致），把数量交给企业、交给市场，从而实现充分的市场竞争，企业、交给市场，从而实现充分的市场竞争，为降低药价服务！为降低药价服务！1. 部分仿制药品的临床疗效不如原研药部分仿制药品的临床疗效不如原研药 某些固体制剂

55、国产药与进口原研药相比、临床疗效某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距甚远、价格也相差悬殊！相距甚远、价格也相差悬殊！ 为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用后都会有不同疗效。产的不同批号，病人服用后都会有不同疗效。 具体表现为：具体表现为：已上市的国产仿制药中已上市的国产仿制药中部分部分口服固体制剂口服固体制剂对于对于部分部分患者属患者属“安全无效安全无效”和和“安全不怎么有效安全不怎么有效”范范畴。畴。业内部分现状业内部分现状-1（从（从“全局产业链全局产业链”的高度分析的高度分析）2012年年1月月20日，

56、国务院下发了日，国务院下发了“关于印发国家药关于印发国家药品安全十二五品安全十二五规划的通知规划的通知”。其中最受瞩目的。其中最受瞩目的就是将开展就是将开展“仿制药一致性评价仿制药一致性评价”工作。工作。（摘录（摘录原原文文）（二）存在的问题。药品生产企业研发投入不足，创新（二）存在的问题。药品生产企业研发投入不足，创新能力不强，能力不强，部分仿制药质量与国际先进水部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距平存在较大差距（首度官方承认首度官方承认）。现行。现行药品市场机制不健全，药品价格与招标机制不完善，一药品市场机制不健全，药品价格与招标机制不完善，一些企业片面追求经济效益，牺牲质量生产药品。

57、些企业片面追求经济效益，牺牲质量生产药品。2. 市场抽验合格率市场抽验合格率“居高不下居高不下” 因为目前的质量标准拟定得太宽泛因为目前的质量标准拟定得太宽泛 在某些关键指标上的拟定甚至有时是为了在某些关键指标上的拟定甚至有时是为了让产品合格；未能抓住品质关键，合格率自让产品合格；未能抓住品质关键，合格率自然很高。然很高。 开个玩笑：有些质量标准想不合格都难开个玩笑：有些质量标准想不合格都难业内部分现状业内部分现状-2（从（从“全局产业链全局产业链”的高度分析的高度分析）卡马西平片（卡马西平片（0.2g规格）的四条溶出曲线规格）的四条溶出曲线完美制剂的完美表达！完美制剂的完美表达！桨板法、桨板

58、法、75转、在四种介质中转、在四种介质中，5分钟和分钟和45分钟时分别取样测定，限度分别为不得分钟时分别取样测定，限度分别为不得过过55%和不得少于和不得少于70%中国药典（中国药典（2015年版）：桨板法、年版）：桨板法、150转、转、0.1mol/L盐酸盐酸1000ml、60min、70限度限度制订溶出度试验质量标准的顶层设计路线图制订溶出度试验质量标准的顶层设计路线图第第1步：步：购买来至少购买来至少3批原研制剂上市样品。批原研制剂上市样品。第第2步：步：深度剖析原研制剂多条特征溶出曲线深度剖析原研制剂多条特征溶出曲线 找到并确立最有区分力的试验条件找到并确立最有区分力的试验条件 将其将

59、其订入质量标准。订入质量标准。第第3步：步：随后通过该质量标准来随后通过该质量标准来“撬动撬动”和和“推推动动”仿制制剂的深入研发与质量控制。仿制制剂的深入研发与质量控制。 绝非是以绝非是以“以仿制制剂为出发点，以仿制制以仿制制剂为出发点，以仿制制剂溶出曲线作为质量标准制订依据剂溶出曲线作为质量标准制订依据”。尼群地平片的四条溶出曲线尼群地平片的四条溶出曲线桨板法、桨板法、100转、在四种介质中（其中均含转、在四种介质中（其中均含0.15的吐温的吐温-80），60分钟，限度均为分钟，限度均为80%中国药典（中国药典（2015年版）：桨板法、年版）：桨板法、100转、转、0.1mol/L盐酸溶液

60、乙醇盐酸溶液乙醇(70:30) 900ml，60分钟，分钟，75%限度限度 来来 氟氟 米米 特特 片片中国药典中国药典2015年版：年版：桨法、桨法、100转、以转、以30%乙醇溶液制成的含乙醇溶液制成的含0.5%十二烷基硫酸钠十二烷基硫酸钠溶液为溶出介质、溶液为溶出介质、900ml、45min、75%限限度。（但却制订了度。（但却制订了3个已知杂质）个已知杂质）美国药典美国药典2015年版：年版：桨法、桨法、100转、以水转、以水为溶出介质、为溶出介质、1000ml、30min、85%限度。限度。原研制剂已找到并确立原研制剂已找到并确立了了某某该该物进入人体的物进入人体的最佳最佳生物利用度