如何设定FDA要求的质量量度指标

1、时间时间主题主题主要内容主要内容09:00-10:3010:30-12:014:00-15:30如何设定如何设定FDA要求的质量量度指标要求的质量量度指标张新张新2目录1持续改进和创新持续改进和创新质量量度要求行业指南草案质量量度要求行业指南草案1255持续改进和创新 1962年FDA组织美国坦普尔大学6名教授编写制定药品生产质量管理规范（GMP），并由美国国会1963年首次颁发。它是制药史上了不起的创举，推动了整个行业的发展。63持续改进和创新 FDA药品审评与研究中心（CDER）主任JanetWoodcock博士指出，FDA一直通过发布483检查报告对质量问题开出“罚单”，只抓具体显现的质

2、量问题而未识别深层次的根源。这就误使生产商认为他们的目标是FDA合规，而其本应是制造符合功效的、质量可靠制造符合功效的、质量可靠的产品。的产品。 GMP合规表明企业对某类药品具备了基本的生产控制和质量保障能力。但合规并不意味着企业时时处处按照GMP合规的要求做，即常说的“A(GMP)systeminplacedoesnotmeanthesysteminuse”。反思与创新反思与创新GMP合规合规单靠惩罚、责备的监管方式鼓励和鞭策质量管理的进步，将从根本上使得质量问题不再发生。当然，严格的监管并不会因此松懈。.7持续改进和创新超越超越GMP要求要求FDA计划“从根本上改变”其质量监管的做法，从而

3、更好的满足质量目标满足质量目标，以推动整个行业到达其本应达到的水平。良好的质量文化是所谓正确行为中的重要部分。8453.4.药品这类商品某种意义上是市场失灵的，消费者经常分辨不出质量好坏。但对于消费者能够体验的产品，消费者的质疑和投诉是重要的信号。FDA捕捉信号后将立即调查其质量问题。FDA不指望质量量度能够立即解决所有问题。FDA需要积累很多经验才可能在最基础的层面上弄清这些量度的实际意义。10持续改进和创新FDA药品审评和研究中心（CDER）主任Woodcock在2015年8月FDA公开会议的讲话重点：1. 全球化格局下，FDA监管需要从国内延伸到全球供应链。为了适应变化，FDA改组了机构

4、，新建了专门的上市后监督办公室，收集质量量度、召回、检查报告等质量情报。FDA意识到需要借助更加量化和全面的量度，以实现行业内质量水平的横向比较。2. 过去单靠惩罚、责备的监管方式被证明效果不佳，FDA正在转变观念，因为鼓励和鞭策质量管理的进步，将从根本上使得质量问题不再发生。当然，严格的监管并不会因此松懈。9持续改进和创新药品审评和研究中心（CDER）主任Woodcock在2015年8月FDA公开会议的讲话重点：611持续改进和创新 在总结FDA药品质量监管经验教训的基础上，JanetWoodcock博士多次坦诚地指出要确保药品质量、服务好公众，就要考虑市场经济，就要在科学监管的基础上为企业

5、着想、给企业减负。 FDA给予企业最好的评价就是GMP合规认可。若是FDA能对质量好或优异的企业给予激励，则会对其它企业形成一种正向推力，将正态分布的均值位置推移，从而提高整体药业的质量。12持续改进和创新 质量量度计划自2013年春季由FDA提出。 2013年以来，FDA协同领导了许多行业会议以识别合适的指标。质量量度计划提出以来，ISPE、PDA、PhRMA、GPhA、BIO等机构分别发布了白皮书。利益相关方和行业组织多次召开学术会议和研讨会，对质量量度的选取、定义、采集和计算方式等问题逐渐达成共识。713持续改进和创新ISPE试点报告试点报告14持续改进和创新目录1持续改进和创新持续改进

6、和创新质量量度要求行业指南草案质量量度要求行业指南草案12515质量量度指南草案 FDA欢迎大家在9月28日前提交关于指南草案的意见。 将质量量度指南定稿是CDER优先级靠前的任务，但没有计划在今年内完成。1689185 质量数据的报告和质量量度的计算质量数据的报告和质量量度的计算质量量度指南草案本文依据2015年7月28日FDA公布的“质量量度要求 行业指南 草案”17质量量度指南草案目录I 介绍介绍 背景背景 法律效力法律效力 质量量度的使用以及不报告数据的后果质量量度的使用以及不报告数据的后果10根据FDA安全与创新法案（FoodandDrugAdministrationSafetyan

7、dInnovationAct，FDASIA）第七编，FDA可要求从事人用药品生产、制备、转移、加工等活动设施的所有人或运营者提交FDA根据FD&C法案的704节实施检查的任何记录和其它的信息，FDA可以在检查前要求企业提供这些检查前要求企业提供这些数据数据，或者用这些数据来替代检查用这些数据来替代检查。范围：范围： 成品制剂，用于所涵盖药品生产的原料药（成品制剂，用于所涵盖药品生产的原料药（API）该要求不适用于：依据FD&C法案第510节或FDA在21CFR207.10中公布的法规不要求注册的设施；依据FD&C法案第503A节运营的配药设施，或者依据第503B节注册的外包配药设施；医用气体生

8、产商，正电子发射断层造影剂生产商；血液和输血用血液成分，疫苗，细胞疗法产品，基因疗法产品，致敏原提取物，人体细胞、组织和以细胞、组织为基础的产品，血浆衍生品的非重组产品生产商。20I介绍 2015年7月28日公布起60日内，征求意见期。在过去很长时间里，药品行业广泛借助质量量度来监测质量控制体系和工艺，推动药品生产的持续改进。现在FDA也可利用这些量度，完成如下工作： 制定合规及检查政策和规范，例如基于风险的药品生产商检查计划； 强化FDA预测并藉此减低未来药品短缺的能力； 鼓励药品行业运用前沿、创新的药品质量管理体系。19I介绍1121解读 成品制剂，用于所涵盖药品生产的原料药（API） 要

9、求每一个成品制剂和每一个API提交一份报告适用范围适用范围22 背景在这部分里面，FDA指南从两个方面介绍了这份指南的背景和原因。 A.药品质量监管监督的现代化和批准后改进的促进药品质量监管监督的现代化和批准后改进的促进FDA新时期药业的愿景：不借助大规模监管，形成最大程度地有效、敏捷、灵活，能可靠生产高质量药品的药品生产行业。1223 背景在指南里面，FDA描述了选取质量量度原则，分别是： 客观; 依据FD&C法案第704节规定的检查; 数据有益于评价产品和工艺的总体质量状况、生产商的质量承诺和药品质量体系（PQS）的健康度（例如运行有效性）; 避免过分增加报告数据的负担。24 背景 B.F

10、DA将质量量度用于基于风险的检查计划和预测药品短缺将质量量度用于基于风险的检查计划和预测药品短缺在解决基于风险的检查计划和预测并缓解药品短缺中，预期质量量度计划将发挥重要作用。FDA的SIA法案第705节对FD&C法案第510(h)(3)节作出修订，要求FDA根据其建立的基于风险的检查计划，检查那些要求在FDA注册的从事生产、制备、传代、配药或加工的设施。该条款取代取代了FDA至少每两年一次检查特定国内药厂的要求。基于风险的计划有助于FDA在给消费者造成最大风险的设施最大风险的设施上集中资源。1325 法律效力 A.与工艺验证生命周期和药品质量体系（与工艺验证生命周期和药品质量体系（PQS）评

11、估有关的记录）评估有关的记录人用药品的cGMP法规要求一个持续的计划来保持并评估产品和与产品质量有关的工艺数据。实施该评价的一种方式是年度产品回顾年度产品回顾（APR），至少每年开展一次），至少每年开展一次，所收集的数据包括相关的工艺趋势，进厂物料或成分、中间物料以及成品的质量。应由受过培训的人员统计和回顾审查这些数据的趋势。所收集的信息应当证实整个工艺中质量属性适当受控，并决定是否需要更新或改进质量标准、生产或控制规程。这一评估包括回顾有代表性数量的批次，及与这些批次有关的各种记录、投诉、召回、退货或销毁，以及开展的相应的调查。26 法律效力 A.与工艺验证生命周期和药品质量体系（与工艺验证

12、生命周期和药品质量体系（PQS）评估有关的）评估有关的记录记录此外，设施、公用工程和设备的维护是另外一个确保工艺依然受控的重要方面。应当定期评估设备和设施的确认数据。为开展这一评估，报告设施和生产商应持续计算和评估质量量度。一些设施也可以选择采用实时内部计算和评估量度的系统。从上面这些描述看，FDA期望制药企业不仅采用工艺验证和持工艺验证和持续工艺核实续工艺核实手段来满足FDA的要求，还在内部建立大量量度指标，来评估和监测自己质量体系运行情况。1427 法律效力在制定检查计划时，FDA一般考虑如下的风险因素风险因素来调整检查计划：（1）设施的合规历史;（2）设施有关的召回记录、历史和性质;（3

13、）设施生产、制备、传代、配药或加工药品的内在风险;（4）设施检查频率和历史，包括过去4年内设施是否依照第704节接受过检查;（5）设施是否由外国政府或依照FD&C法案第809节所认可的外国政府机构开展过检查；（6）FDA认为对配置检查资源这一目的所必需和适用的其他准则。28 法律效力 B.有权检查记录、在检查前要求记录或以记录代替检查有权检查记录、在检查前要求记录或以记录代替检查 FD&C法案704(a)(4)(A)节授权FDA要求从事人用药品生产、制备、传代、加工等活动的设施所有人或运营者提供任何依据第704节实施检查的记录和其它的信息；只要FDA要求这些信息在合理的时间段、合理限度内，以合

14、理的方式提交，FDA可以在检查前要求可以在检查前要求企业提供这些数据，或者根据这些数据代替检查企业提供这些数据，或者根据这些数据代替检查。1529 法律效力 B.有权检查记录、在检查前要求记录或以记录代替检查有权检查记录、在检查前要求记录或以记录代替检查 FDA计划要求质量数据来帮助改进检查设定的优先级，包括提供一个基于风险的检查计划来满足FD&C法案第510(h)节的要求。另外，FDA计划使用收到的质量量度数据来协助工作人员准备现场检查，以提高检查的效率和效果提高检查的效率和效果。最后，FDA可自行决定，如果数据衍生出来的质量量度提供证据显示产品劣质的风险较低以及对高质量药品生产有较好的承诺

15、，同时还得到其它相关风险信息的佐证，向FDA提供质量量度数据有可能降低FDA对企业现场检查的频率。30 质量量度的使用以及不报告数据的后果 A.FDA如何使用质量量度如何使用质量量度FDA计划运用质量量度数据进一步制定FDA基于风险的检查计划，识别有可能导致药品供应中断风险的情形，改善设施检查的效率和效果，改进FDA对药品生产和控制情况的评价。FDA希望首先开始运用这些量度指标的某些设施，会被考虑减少监督检查的频率。例如，与那些类似的表现出不受控工艺的设施（作为高优先级的检查）相比，拥有高度受控生产工艺的设施（作为低优先级的检查）有可能会被较少检查。此外，FDA计划考虑这些量度指标是否可以提供

16、一个基础，FDA可以运用改进的基于风险的原则来确定批准后生产变更适合的报告类别。FDA计划评估生产商报告的数据是否与FDA对所要求的特定质量数据的理解一理解一致致。此外，FDA计划评估如何最好地解释和使用这些量度。1631 质量量度的使用以及不报告数据的后果 A.FDA如何使用质量量度如何使用质量量度FDA认识到，仅凭单个的数据点和量度指标，不足以指示设施或产品的质量状态；FDA计划将这一信息（与其它来源的质量数据）综合考量。例如，运用新的、更具灵敏度的实时放行检验的在线分析技术，可能导致更好地发现中间过程超标（OOS）结果以及OOS总数的暂时增加。然而，改进的检测能够区分和拒绝劣质产品，将改

17、善质量保证。FDA敏锐地感觉到这一可能性，继续支持和鼓励现代生产技术的运用。32 质量量度的使用以及不报告数据的后果 生产商也可以预计到，自己报告的质量数据可能会在现场检查过程中核实。如果发现不一致，报告的完整性报告的完整性可能会受到质疑，并被作为FDA基于风险检查计划或有因检查计划的另一因素。 因此说，每个企业必须慎重考虑自己上报数据的完整性。1733 质量量度的使用以及不报告数据的后果 B.不报告的后果不报告的后果 未能成功报告未能成功报告FDA要求的质量数据可能会导致FDA提高用提高用来确定检查优先级的风险评级来确定检查优先级的风险评级，可能导致提早检查提早检查。此外，不依据第704(a

18、)(4)(A)节要求报告的设施，依据FD&C法案 第501节，其药品可能会被视为掺杂，并被采取执法措施。34 质量数据的报告和质量量度的计算 A.谁来报告和谁可能促成报告谁来报告和谁可能促成报告正如上面指南提到的，要求参与药品生产、制备、配制或加工的设施的所有人或运营者向FDA报告数据。FDA能够根据FD&C法案在检查中得到这些数据。FDA可以在检查前要求企业提供这些数据，或者根据这些数据替代检查。指南定稿后，FDA计划在联邦公报中向依据第704节实施检查设施的特定所有人和运营者发布公告，要求提交要求提交质量量度数据。1835 质量数据的报告和质量量度的计算 1.要求所涵盖的设施要求所涵盖的设

19、施FDA拟向以下设施的所有人和运营者要求质量量度数据：（1）依据第510节的要求在FDA注册，（2）从事涵盖成品制剂及其原料药的生产、制备、传代、配药或加工等活动。在这些要求范围内，所涵盖药品意味着这个药品：依据FD&C法案第505节（即化学药品）或PHS法案第351节（即生物制品）所批准的药品申请；依据OTC专论上市的产品 ；已上市的未经批准的药品；要求包括，但不限于合同实验室、合同灭菌商、合同分装商和其他从事涵盖药品成品制剂及其原料药的生产、制备、传代、配药或加工等活动的设施，酌情而定。此时，这些要求并不包括辅料或容器/包装的生产商。36 质量数据的报告和质量量度的计算 2.谁替上述涵盖设

20、施报告质量数据谁替上述涵盖设施报告质量数据FDA计划要求业界为所涵盖药品的每一个成品制剂每一个成品制剂（FDF）和每一个每一个API提交一份报告，包含每一个拥有FDA要求数据的涵盖设施的质量量度数据。FDA认为，作为监督和控制药品生产的责任方，一个设施应该已经掌握或可以获得提交这样的报告需要的全部质量量度数据。此设施应当综合数据，以使每个成品每个成品制剂和每个原料药提交单独一份报告制剂和每个原料药提交单独一份报告。FDA认为，鉴于21CFR211.22中阐述的质量部门（QCU）监督药品的责任和授权，成品制剂或原料药的每个负责报告的设施，其质量部门质量部门一般而言应当处在向FDA编撰提交报告的最

21、佳位置。1937 质量数据的报告和质量量度的计算 2.谁替上述涵盖设施报告质量数据谁替上述涵盖设施报告质量数据FDA认识到，可能有一些境外设施不要求向FDA注册，但拥有与拟进口到美国的涵盖药品的成品制剂或原料药有关的质量量度数据。此时，FDA不打算直接要求这样的境外设施依据第704(a)(4)节提交质量量度数据。FDA计划评估这些境外设施生产和产品质量状况相关的数据提交，并考虑将来是否发出更大范围的数据要求考虑将来是否发出更大范围的数据要求。38 质量数据的报告和质量量度的计算 B.FDA拟计算的质量量度拟计算的质量量度下面列出的FDA期望计算的质量量度由利益相关方的输入形成。这些量度被认为是

22、客观的，依据FD&C法案第704节检查，这些量度有益于评价药品质量体系整体有效性，并且有合理的限度和方式，避免增加报告数据的负担。FDA认为这些质量量度，结合其他FDA可以得到的数据，能够提供运行可靠性、质量文化运行可靠性、质量文化的重要信息。20 质量数据的报告和质量量度的计算 B.FDA拟计算的质量量度拟计算的质量量度下面是质量量度的例子： 批次接收率批次接收率 =1 x与指标与指标1相关相关一个时间段内与质量标准相关的拒绝批次数在同一时间同一设施的生产总批次数39 质量数据的报告和质量量度的计算FDA期望制药企业汇报如下数据：期望制药企业汇报如下数据：产品生产总批次数产品生产总批次数与质

23、量标准有关的拒收批次数，在产品生产中和生产后拒绝。与质量标准有关的拒收批次数，在产品生产中和生产后拒绝。超过超过30天未处置的生产总批次数。天未处置的生产总批次数。包括稳定性检验在内的OOS数。批次放行和稳定性检验的检验次数。在产品放行和稳定性检验中由于实验室错误导致的无效OOS数量。产品收到的质量投诉数量。放行销售或进入下一生产阶段的生产总批次数。年度产品回顾（APR）或产品质量回顾（PQR）是否在每年度截止日前30天内按时完成。要求年度产品回顾（APR）或产品质量回顾（PQR）的产品数量。4021与指标与指标2相关相关 质量数据的报告和质量量度的计算B.FDA拟计算的质量量度拟计算的质量量

24、度下面是质量量度的例子：产品质量投诉率产品质量投诉率=41 质量数据的报告和质量量度的计算FDA期望制药企业汇报如下数据：期望制药企业汇报如下数据：产品生产总批次数与质量标准有关的拒收批次数，在产品生产中和生产后拒绝。超过30天未处置的生产总批次数。包括稳定性检验在内的OOS数。批次放行和稳定性检验的检验次数。在产品放行和稳定性检验中由于实验室错误导致的无效OOS数量。产品收到的质量投诉数量。产品收到的质量投诉数量。放行销售或进入下一生产阶段的生产总批次数。放行销售或进入下一生产阶段的生产总批次数。年度产品回顾（APR）或产品质量回顾（PQR）是否在每年度截止日前30天内按时完成。要求年度产品

25、回顾（APR）或产品质量回顾（PQR）的产品数量。4222 质量数据的报告和质量量度的计算B.FDA拟计算的质量量度拟计算的质量量度下面是质量量度的例子：设施确认无效的OOS结果数OOS结果总数无效的无效的OOS率率 =与指标与指标3相关相关同一时间段检验总数43 质量数据的报告和质量量度的计算FDA期望制药企业汇报如下数据：期望制药企业汇报如下数据：产品生产总批次数与质量标准有关的拒收批次数，在产品生产中和生产后拒绝。超过30天未处置的生产总批次数。包括稳定性检验在内的包括稳定性检验在内的OOS数。数。批次放行和稳定性检验的检验次数。批次放行和稳定性检验的检验次数。在产品放行和稳定性检验中由于实验室错误导致的无效在产品放行和稳定性检验中由于实验室错误导致的无效OOS数量。数量。产品收到的质量投诉数量。放行销售或进入下一生产阶段的生产总批次数。年度产品回顾（APR）或产品质量回顾（PQR）是否在每年度截止日前30天内按时完成。要求年度产品回顾（APR）或产品质量回顾（PQR）的产品数量。444623与指标与指标4相关相关 质量数据的报告和质量量度的计算B.FDA拟计算的质量量度拟计算的质量量度下面是质量量度的例子：年度产品回顾（年度产品回顾（APR