多发性硬化诊疗指南

1、多发性硬化诊疗指南【概述】多发性硬化(multiple sclerosis , MS)是一种最常见的中枢神经系统脱髓鞘性疾病，主要临床特征为反复缓解发作的 脑、脊髓和(或)视神经受损。常于青壮年发病。西北欧、北 美洲发病率高达 50/10万100/10万，亚洲属低发区。MS的病因不清。自身免疫为本病的重要发病机制，病毒或不明原因的感染可能为诱发因素。【临床表现】起病急骤或隐袭。发病年龄以2045岁多见，偶可见于儿童和中年后期。女性略多于男性。(一)病程的临床类型MS的病程变异很大，但按临床发展过程，MS可分为4种临床类型(表5 1),这种分类对指导治疗和临床试验是很重要 的，如所有改善疾病的药

2、物 (disease modifying drugs) 只 对复发一缓解型 MS有效，而对原发性进行性 MS无效。表51多发性硬化的I临床分类疾病分类定义复发一缓解型(RRMS)发作性急性恶化但 JI荻复，和复发问隔期呈稳定病程继发性进行性(SFMS)先前有RRV患者，出现逐渐进展性神经系统症状恶化，伴有或不伴有附加的急性复发原发性进行性(PFMS)从发病始病程即呈逐渐不断白勺神经系统症状恶化进行性复发性(PFMS)从发病病程呈逐渐进展性神经系统症状恶化，但其后有附加复发发作1. 复发一缓解型 MS(relapsing-remitting MS , RRMS) RRMS是 MS最常见的类型，约

3、占 85%的患者。以自限性神经系 统功能障碍发作为特征，发作为急性或亚急性发病，急性进 展，病情进展持续几天到几周，于其后几周到几个月症状或 完全或部分恢复。其后，以不规律的间隔出现多次复发发作。 发作间隔期神经系统症状和体征稳定。假如从复发中恢复不 完全，患者的神经缺损和残废可积累。高达42%的患者在多次复发后残留的神经系统缺损和残废逐渐增加，说明复发对 神经功能缺损的影响。RRMS勺发病年龄为2030岁，女性多见，男：女一1: 2,典型患者症状和体征在几天内发展完全，随后在几周内病情 经历稳定和其后改善的过程，改善可以是自发性的或经皮质 类固醇治疗后。皮质类固醇促进复发病程恢复的效果随时间

4、 的推移而减小。2. 继发性进行性 MS(secondary progressive MS , SPMS)发病和RRMSi同，但在病程的某一阶段发作频率降低，神经功能障碍呈稳定性恶化，与急性发作无关。RRMS&者随着时间的发展，可转化为逐渐进展的形式，不可逆的神经功能缺损和残废积累增加。随访的时间越长，患者发展成为进行性疾病的比例也越高。加拿大的研究表明，在MS发病后610年，41 %的RRMS患者发展为继发性进展相， 发病后1115年问约58%的患者发展咸为 SPMSSPMS患者 仍可有复发发作添加于进行性病程中。3. 原发性进行性 MS(primary progressive MS

5、 , PPMS)特征是从发病后即呈进行性恶化病程，无复发和缓解出现，神 经功能缺损或残废随病程积累增加。 PPMS占 MS患者的10%15%，发病年龄约为 40岁，较RR MS发病晚，男女 陛发病率相等。发病年龄和进展速度与SPMSS展相相似。4. 进行性复发性：MS(progressive-relapsing MS PRMS)PRMS 定义为自发病时病程呈进行性，在进展病程中偶可添加急性复发发作，但疾病主要和突出的特点是进展性恶化，PRMS被认为和PPMS极为相似。约10%15%的P: PMS患者有累加 的复发。5. 其他分类和命名 良性 MS(benign multiple scleros

6、is) : 15%的 RRMS&者发病后15年具有缓和的病程和很少的残废，称为良性多 发性硬化。(2) 临床孤立综合征(clinically isolated syndrome):是相对于临床确诊 MS(clinically definite multiplesclerosis ，CI)MS)而言，是指在单次发作后经改善疾病的 药物治疗后，第一个脱髓鞘事件转化为CDMS勺情况，这名词见于临床试验和治疗讨论时。有临床试验发现当接受某药 物治疗后，很少患者发生第2次发作，但还不能肯定长期效果，即H多少患者在更长时期后转化为有第2次发作CDMS现有结果证实多数患者在首次发作后，转化为 CI)

7、MS在头5 年，特别是头2年。(二)常见症状和体征临床表现以硬化斑累及的解剖部位不同而异(表5 2)。表5-2 MS常见的症状和体征症状抑郁头晕或眩晕疲乏对热敏感征体 征动作性震颤疼痛，震颤或位置觉减退肌力减退反射亢进，痉挛状态，Baoinski共济失调和平衡障碍视力丧失或红色感知障碍，伴Lhemitte 征麻木，麻剌感 有视盘苍白和瞳孔反排尿和膀胱功能障碍射缺陷视觉损伤（单眼或复视） 眼球共轭运动障碍 无力典型RRMS勺首发症状为感觉紊乱，单侧视神经炎，复视（核间性眼肌麻痹）,Lhermitte 征，肢体无力，笨拙，步态共济 失调和神经源性膀胱和肠道症状。多数患眷主诉有疲劳，疲 劳特征是午后

8、恶化，且伴有体温的生理性增高。产后出现症 状，症状恶化并伴有体温增高 （Uhthoff症状）以及因发烧出 现的假恶化提示MS的诊断。一些患者有复发性和短暂性刻 板性现象（阵发陛疼痛或感觉异常，三又神经痛，发作性笨拙或构音障碍和强直肢体姿态一toniclimb posturing）或精神异常等也高度提示 MS的诊断。突出的皮质症状和体征（失语，失用，复发发作癫痫发作，视野丧失和早发性痴呆），锥体外系症状（舞蹈症和僵直）罕 有成为突出的临床表现。最终患者会出现认知功能障碍，抑 郁，情感不稳，吞咽困难，眩晕，进行性四肢轻瘫，感觉丧失，共济失调和震颤，疼痛，性功能障碍，痉挛状态和其他CNS功能障碍的表

9、现。原发性进行性MS患者，常表现为双下肢进行性上运动神经 元综合征（慢性进行性脊髓病），但这型变异会逐渐恶化和发 展为四肢轻瘫，认知功能障碍，视觉丧失，脑干综合征，小 脑、大小便和性功能障碍。【诊断要点】（一）诊断原则I . MRI的诊断应结合临床和其他辅助诊断手段，放射学和化验室检查包括MRI、CSF分析和VEP有辅助诊断价值；特别 是MRI的辅助诊断价值，当临床表现单独不能诊断时，这些 检查对诊断至关重要。这些检查可提供不同类型的信息，其 价值按所作的诊断情况而定。每项检查都有各自的敏感性和 特殊性。2. 应强调客观的证实病变在时间和空间的散播性（多发性）（dissernina tion

10、of lesions in both tillle andspace），是诊断典型 MS的根本。以及排除其他临床表现相 似的疾病，3. 临床证据主要依赖客观确定的临床体征。但其本身不足以诊断MS靠纯临床证据诊断的 MS若病变在时间和空间（病 变部位）上是分离的，仍属“可能MS。4. 更新或明确相关名词的定义发作（attack）:发作（恶化，复发）是指临床病理确定的 炎性和脱髓鞘性质的 MS病变的神经紊乱发作。为一般临床 诊断目的，发作定义为主观报告或客观发现的神经功能紊 乱，持续时间不能少于 24小时。但应排除“假发 作”（pseudoattack），如因发热或感染所造成的症状恶化。 主观病史

11、提供怀疑MS的线索，发现客观的病变方可诊断MS单次阵发性发作（如紧张性肌痉挛）不构成复发，但不少于24 小时的多7欠发作则可诊断复发。（2）发作间隔时间：在时间上，分隔两次发作应从第1次发作开始时间到第2次发作开始的间隔时间至少为 30天。用 以替代原Poser的不明确定义（从恢复开始的时间到第 2次 发作开始的时间）。（二）辅助检查1. MRI对诊断MS最具有高度敏感性和特殊性。（1）MRI :MRI为诊断MS可提供多发性部位和时问不同的病变， 为此目的至少需符合下列标准，见表53、4、5、6。表5 3 MS病变的MRI诊断标准（采用Barkhof和,rintore）1. 1个钆增强，或9个

12、不增强的T2wl高信号病灶2. 至少1个幕下病灶3. 至少1个白质接合部的病灶（累及皮质下U纤维）4. 至少3个脑室旁病灶 注：MRI的病灶应大于3mm1 个脊髓病变可替代1个脑病变表5 4 Ms脊髓病变的 MRI诊断标准1. 无脊髓肿胀或很轻2. T2w】呈高信号，其长度少于 3mm不超过3个椎体。在 横断面病变仅占部分脊髓3. 在某些情况下（如临床孤立综合征，或疾病从发病就呈进 行性病程）,MRl发现的脊髓病变能从脑 MRI补充不完全的信 息4 .在缺少脑病变时，在时间和 （或）空间上能确切分清的2 个或更多脊髓病变与满足诊断标准，但有待前瞻性研究最终 确定脊髓影像学诊断 MS的敏感性和特

13、异性表5-5 MS病变在时间分布的不同（时间的散布）MRI诊断标准1. 假如在临床发病后3个月作的MRI检查，发现1个钆增 强病变贝U足以证实时间的散布（d' lasernl -nation in time），但增强病变不应位于原始临床症状或体征的责任部 位。若此时无增强发现，应随访复查增强MRI，随访时间无严格规定，但推荐3个月。此时若能发现1个新T2wI病变 或是1个钆增强病变，就符合时间散布的诊断标准2 .假如在ll缶床发病后3个月作的MR检查，应于临床 发病后3个月再作MRI检查，若发现1个新 的钆增强病变，则为时间散布提供充足证据。然而，若第2次MR J未能发现增强病变，则应

14、于第 1次MRI检查后3个月再次MRI检 查（第3次），若此时能发现1个新的T2wl病变或增强病变， 则符合时间散布的诊断标准表5 6 MS病变的MRI特征表现1 .脑病变T2加权和FLAIR序列的高信号（多于10个）当病变呈活性炎性时，常被钆造影剂所增强紧邻脑室的位置（常和脑室垂直）皮质并列位置（灰一白结合部）（juxtacotical position）累及脑干、小脑和胼胝体2. 脊髓病变长度为12个锥体节段横断面呈不完全累及（常为背外侧）少为钆造影剂所增强无脊髓水肿以 STIR 序列看得清楚（STIR=short tau inversionrecovery）（2）CSF :可提供有关炎症

15、和免疫紊乱的信息，故其临床表现 不典型或影像学表现不符合诊断标准时有助于诊断。(3) VEP :可提供附加支持信息，特别在 MRI的异常很少(如 进行性脊髓病)，或当MRI异常的特异性较小时(如老年人有 血管性危险因素，或异常的 MRI发现不符合 MS的MRI特殊 性诊断标准)。2. 脑脊液分析(1) 脑脊液(CSF)异常能为临床提供支持病变是免疫和炎症 性质的证据，特别是在影像学诊断标准不达标或临床表现不 典型时更适用。(2) CSF分析不能为病变的时间或空间散播性提供任何信息。 为诊断MS CSF异常的定义(等电聚焦电泳最佳)为：1) 存在寡克隆IgG带，与血清中存在的寡克隆IgG带的差数

16、。2) 和(或)IgG指数增高：其计算方法为：CSF IgG/血清 Igg脑脊液(csF) IgG 指数=CSF白蛋白/血清白蛋白其正常值小于0. 7。3) 淋巴细胞增高必须50/mm 。 不同实验室的CSF分析的质量不尽相同，不可靠的测定可导致不正确的诊断。3. VEP(1) 典型的MS异常VEP表现为P100伏期延长，但波形保持 完好。（2）异常VEP能为临床提供第2病变的客观证据，但只适用于临床上无视觉通路受累的情况。 与MRI和CSF样，VEP的检查质量和结果正确，以及专业化的解释至关重要。 其他类型的诱发电位（BAEP和体感诱发电位），对诊断MS 无任何帮助。（三）诊断标准在排除诊断

17、的基础上按诊断标准进行诊断。2001年国际MS诊断组制订的 McDonald诊断标准（方案）（表5 7）。表 5-7 McDonRId 的 Ms诊断标准（2001）临床表现诊断MS尚需附加的资料2次或更多次发作无须；临床证据足够2个或更多个客观的临床病变(最好有符合MS的辅助资料）2次或更多次发作多部位的播散性病变，由下列之一证实：1个客观的临床病变(1)MRl标准所见(2)MlRI有2个或更多个符合MS的病变附加阳性脑脊液（3）等待不同部位再出现临床发作变，由下列之一证实2个或更多个客观的临床病变(2)21次发作1变，由下列之一证实MRI次临床发作.多部位的播散性病1次发作不同时间的播散性病

18、1个客观临床病变(1)MRI(单症状临床表现；临床孤立综合征)(2)MRI有2个或更多个符合MS的病变，附加阳性脑脊液2 .不同时间的播散性病变，由下列之一证实:(1) MRI(2) 2次临床发作1 .阳性脑脊液发现.多部位的播散性病脑MRI的T2WI发现9隐袭起病缓慢进展的神经系统症状 和体征，怀疑为MS2变，由下列之一证实：(1)个或更多的MS病变(2)2个或更多个脊髓病变(3) 48个脑和1个脊髓的MS病变(4) VEP异常和48个MRf的MS病变(5) VEP异常和4个脑病变加1个脊髓的MRI显示MS病变3. 不同时间的播散性病变，由下列之一证实：MRI(2)持续性进展超过1年注：(1

19、)能满足诊断标准者，可诊断 MS若诊断标准不能完 全满足，则诊断为“可能 MS" (possible MS);若诊断标准 完全不能满足，则诊断为“非 MS'' (not MS);(2) 若MRI和脑脊液检查结果皆阴性，则无须其他辅助检查，这种情况下诊断MS需特别小心，应考虑和排除其他疾病和鉴别诊断；(3) MRI表明的空间散播必须满足上述Barkhof和Tintore 的MS病变的MRI诊断标准(表5 4)；(4) CSF阳性是指上述等电聚焦电泳发现的寡克隆带和增高的IgG指数；(5) MRI表明的时间散播需满足上述MS病变在时间分布的不同(时间的散布)MRI诊断标准

20、(表56)；(6) 异常VEF指P100的潜伏期延长，波形保持完好；(7) 该标准主要适用于1059岁的患者(四) 鉴别诊断多发性硬化的诊断应与急性播散性脑脊髓炎、血管性脑白质 疏松症、单纯疱疹病毒脑炎、脑寄生虫病、脑血管炎以及原 发性中枢神经淋巴瘤、肺癌转移等相鉴别。【治疗方案及原则】(一) 治疗目的1. 预防由于疾病进展造成的残废。2. 降低复发的频率、严重性和间隔时间。3. 缓解症状。4. 促进修复过程和恢复功能。(二) 治疗策略1. 急性复发高剂量的糖皮质激。2. 临床孤立综合征，有发展为临床确定MS的危险3. 复发一缓解型MS(1) 一线药物： B -干扰素，glatiramer a

21、cetate 。(2) 二线药物：静脉注射免疫球蛋白，咪唑硫嘌呤(azathiopi 。 ine)，米托蒽醌(mitoxant : rone)。(3) 严重复发和进展：米托蒽醌。4. 继发性进行性 MS(1) 进展：B干扰素，米托蒽醌。(2) 二线药物：环磷酰胺(cyclophosphamide)。5. 原发性进行性MS未确定。药物的6. 进行性复发性MS米托蒽醌。(三) 调整疾病治疗 (disease modilying therapies)评价1 .糖皮质激素(glucocorticoids)(1) 糖皮质激素对多发性硬化急性发作期有加速功能恢复的短期效果，故对所有 MS急性发作的患者，应

22、用糖皮质激素 是适当的。(2) 短期应用糖皮质激素对长期的功能障碍无任何效益。(3) 目前，没有肯定的证据表明糖皮质激素的给药途径和剂量(至少目前曾使用的剂量)。(4) 对复发一缓解型 MS长期规律脉冲样间断(定期)给予糖 皮质激素可能有益(甲基泼尼松龙常用剂量为，静脉滴注， 500mg/d，共5天。或每日1g，共3天。在静脉治疗结束后， 可服用小剂量片剂 23周。口服大剂量甲基泼尼松龙片剂 治疗也有效)。2. B 干扰素(interferon beta, IFN B )(1)对MS患者或临床孤立综合征但有发展为 MS的高危患者， 使用IFN B被证实能减低发作的频率(无论从临床或从 MRI

23、评定)。IFN B治疗产生的疗效表现在 MRI T2WI病变测定的 疾病严重性，可能也减慢持续进展的功能残废。 在任何有发展成为临床确定MS(clinical definite MS ,CDMS的高危患者，或已经是 RRMS或 SPMS和仍然处于复发 的患者给予IFN B都是恰当的。IFN B对没有复发的SPMS患 者的效应尚未肯定。(3) MS的某些患者(如多次发作或疾病的早期阶段)可能比其 他患者更适合治疗，但证据不足。(4) 应用IFN B治疗MS可能存在剂量一反应曲线，然而，部 分表面的剂量一效果是由于应用IFN B的频率，而不是由于剂量。IFN B的给药途径可能无临床的重要性，至少和

24、疗效无关。但副作用与用药途径有关。不同类型的IFN B无临床差别，但有待进一步研究。(6) IFN B用于治疗MS患者会产生中和抗体(nel-ltralizing antibody, NAb), IFN B -1a 的：Nab产生率要比IFN B 1b少。Nab的生物效应尚无定论，可能会减 低IFN B的疗效。皮下和肌内注射给药是否有区别尚不清楚。应用IFN B的MS患者测定Nab的临床价值不肯定。3. Glatiramel acetate(1)glatiramer 用于RRMS患者被证实可减少发作率 (临床和 MRI评定)，如MRI rr2wI测定的疾病严重性，以及减慢持续 残废的进展。 任

25、何RRMS&者应用glatiramer 。治疗是适当的。对进行 性MS使用glatiramer 可能有帮助，但证据不足。4. 环磷酰胺(cyclophosphamide)(1) 脉冲(pulse)环磷酰胺治疗似不能改变进行性MS的病程。(2) 年轻进行性MS患者应用脉冲加环磷酰胺作增强治疗，可 能有些许效果。5. 甲氨蝶呤(methotrexate) 甲氨蝶呤治疗 MS的临床证据有限，有一临床试验考虑甲氨蝶呤对进行性MS的病程有改善效应。6. 硫唑嘌呤(azathioprine)(1) 有限的几个临床研究资料结果不一致，硫唑嘌呤有可能 减低.MS患者的复发率。(2) 硫唑嘌呤对残废进展

26、的效应还未被证实。7. cladribinecladribine可减低复发性进行性MS患者的MRt增强病灶。cladribine处理不能改变疾病的预后，既不能改变发作的频率也不能延缓疾病的进展。8 .环孢素(cyclosporine)(1) 环孢素可能对进行性 MS提供一些治疗效应。(2) 然而环孢素治疗经常出现不良反应，特别是肾毒性，与有限的疗效相比，危险/效益比值(risk / benefit ratio)超过可接受作为治疗手段的范围。9.米托蒽醌(mitoxantrone , novantrone)(1) 米托葸醌可能减低复发性MS患者的发作频率。在疾病早期米托蒽醌的潜在毒性可能超过其临

27、床效益。(2) 米托蒽醌可能对控制疾病的进展有益，但其临床效益尚 未确定。米托蒽醌的不良反应和注意事项:1) 米托蒽醌常见的和容易处理的不良反应包括暂时性白细胞减少和肝酶增高，恶心、脱发、尿蓝染和尿路感染；更严 重的不良反应包括闭经、严重感染、心脏毒性和毒性白血病，发病率虽低，但危及生命。2) 目前，美国 FDA和生产厂家(Serono , Inc .for novantrone) 已更新该药的说明书，强调使用该药时必须进行心脏监护。3) 心脏监护应使用超声心动图(echocardiogram)或多通路放射性核素血管造影 (multiple gated radionuclide angiography , MUGA)特别应监测左心室射血系数(1eftventricular ejection fraction, LVEF)。4) 见于以上情况，从危险/效益比 (risk /benefit ratio)和效益/费用比 (cost-effectiveness benefit/ costratio)以及需心脏科协助处理增加工作难度，所以该药不适 合国情，不宜试