头孢中间体项目可行性实施报告

1、头抱中间体项目第一章总论头抱菌素简介：头抱菌素又称先锋霉素，是一类广谱半合成抗生素从1964年礼莱公司上市第一个头抱菌素 头抱噻吩以来，到目前为止，已上市品种达 60余种。产量占世 界上抗生素产量的60%以上。头抱菌素与青霉素相比具有抗菌谱较广，耐青霉素酶，疗 效高、毒性低，过敏反应少等优点，在抗感染治疗中占有十分重要的地位。头抱菌素已 从第一代发展到第四代，其抗菌围和抗菌活性也不断扩大和增强。在全球畅销药中，抗 感染品牌药数量最多。根据国家经贸委信息中心数据，2003年，全球抗感染药73个品种年销售额322亿美元0 2000年国抗生素销售总额137亿元。目前头抱菌素类品种如下：序 号第一代第

2、二代第三代第四代1头抱噻吩(Cefaloti n)头抱丙烯(Cefprozil)头抱噻肟(Cefotaxime)头抱吡肟(cefepime)2头抱噻吩(Cefalordii ne)头抱呋肟(Cefuroxime)拉他头抱(Latamoxef)头抱匹罗(Cefpirome)3头抱唑啉(Cefazoli n)头抱西丁(Cefoxit in)头抱肟唑(Ceftizoxime)头抱立定(Cefclidin )4头抱吡啉(Cefapiri n)头抱羟唑(Cefama ndole)头抱三嗪(Ceftriax one)头抱唑兰(Cefozopran )5头抱氨苄(Cefalexi n)头抱克罗(Cefacl

3、or)头抱甲肟(Cefme no xime)头抱喹诺(Cefquinome )6头抱拉定(Cefradi ne)头抱尼西(Cefo nicid)头抱地嗪(Cefodizime)头抱瑞南(Cefluprenam )7头抱羟氨苄(Cefadroxil)头抱氨甲苯唑(Cefora ni de)头抱噻林(Ceftiole ne )BO-12368头抱去甲唑啉(Ceftezole)头抱替坦(Cefoteta n)头抱哌酮(Cefoperaz one)头抱噻利(Cefoselis )9头抱乙氰(Cefacetril)头抱替安(Cefotiam)先福吡兰(Cefpiramide)FK-51810头抱氯氮环酮

4、(Cefazedo ne)头抱美唑(Cefatrixi ne)头抱泊肟(Cefpodoxime)YM-4022011头抱三氟唑(Cefazaflur)头抱氧甲环氨(Cefroxad ine)头抱他美酯(Cefetamet pivoxil)12头抱米诺(Cefmi nox)头抱克肟(Cefixime)13头抱唑南(Cefuzonam)头抱布坦(Ceftibute n)14头抱拉姆(Ceftetram)头抱地尼(Cefdi nir )15氯碳头抱(Loracarbef)16头抱咪唑(Cefpimizole )17头抱磺啶(Cefsulod in)18头抱他啶(Ceftazidime)19头抱特仑酯

5、(Cefterampivoxil )近年来，我国发展最快的品种是盐酸头抱他美酯原料+片剂+胶囊+干混悬剂，头抱地嗪钠和注射用头抱地嗪钠，头抱替安，头抱匹罗，头抱吡肟，头抱唑兰，头抱塞利，头抱 卡品酯，头抱唑肟丙匹酯。目前我国的头抱菌素正处于发展时期，需求量不断增加，促 进了头抱菌素工业生产发展，产量大幅增长，品种不断增加。第二章产品简介和市场需求预测第一节产品名称及概述、产品基本信息中文名头孢地嗪酸硫酸头孢匹罗英文名CefodizimeCefpirome sulfate化学名(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基卜3-(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫甲基卜8

6、-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸1-7-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰 氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-3-基甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并吡啶鎓硫酸盐结构式分子式C2o Ho N6OSCzHQSHSQ分子量584.66612.67CAS NO.69739-16-898753-19-6质量扌曰标外观类白色结晶行粉末含量97.0%水分(KF < 7.0%旋光度-55- 70°有关物质W 2%PH3.54.5透光度Trr>75%性状白色或类白色结晶性粉末；鉴别阳性溶液澄清度(12% &l

7、t; 1级；色级(12%)<6,吸收度(420nm, 12%) <0.120 ;水分(KF) < 1.0%;含量(HPLC)以酸形式计算>80%;纯度(HPLC) =99.0% ,最大未知峰< 0.5%;总杂质< 1.0%;聚合物< 0.2%;丙酮< 0.3%类别第三代具有免疫功能半合成第三代头抱霉素第四代头抱霉素包装本品包装分外包装，即外包装纸桶衬牛皮纸袋，袋再衬黑聚乙烯薄膜袋， 包装为白聚乙烯薄膜袋。25kg/ 桶.贮运遮光密闭保存。二、市场分析1 国外有关该品种的研究与生产现状中文名头抱地嗪酸硫酸头抱匹罗原研单位德国赫斯特（Hoest）公司

8、和法国 鲁塞尔（Rusell）公司合作开发德国赫斯特（Hoest）公司上市情况1990年3月3日大鹏药品工业公 司以Kenicef的商品名、赫斯特 日本公司以Neucef的商品名取 得许可。1992年在墨西哥和瑞典上市。专利为EP64740优先权日 为DE810512在中国无专利。上市国家韩国、日本、德国和美国墨西哥、瑞典、法国、德国、日本、韩 国、瑞士、芬兰、英国.2、国有关该品的研究与生产现状中文名头抱地嗪酸硫酸头抱匹罗首研单位省药物研究所、鲁抗医药集团鲁亚有限公司上海先锋药业有限公司已上市单位鲁抗医药股份有限公司，永宁药业股 份有限公司见附表在研单位见附表见附表附表1国已上市头抱地嗪单位

9、1. 头抱地嗪钠（国药准字H20041548永宁药业股份有限公司）2. 头抱地嗪钠（国药准字H20010043鲁抗医药股份有限公司）3. 注射用头抱地嗪钠（国药准字H20050007鲁抗医药集团鲁亚有限公司 ）4. 注射用头抱地嗪钠（国药准字H20041549邦民制药厂有限公司）5. 注射用头抱地嗪钠（国药准字H20041551邦民制药厂有限公司）6. 注射用头抱地嗪钠（国药准字H20041550邦民制药厂有限公司）7. 注射用头抱地嗪钠（国药准字H20020446鲁抗医药集团鲁亚有限公司 ）8. 注射用头抱地嗪钠（国药准字H20020447鲁抗医药集团鲁亚有限公司 ）9. 注射用头抱地嗪钠（

10、国药准字H20010044鲁抗医药集团鲁亚有限公司）附表2国在研头抱地嗪单位受理号药品名称企业名称药品类型申请类型注册分类承办日期国药准字H20010043头抱地嗪钠鲁抗医药股份有限公司国药准字H20041548头抱地嗪钠永宁制药厂化药新药四2004-02-02J0301604头抱地嗪钠Daewoong Chemical Co., Ltd化药进口62003-11-07CYHS0700639头抱地嗪钠东盈药业有限公司化药已有国家标准62007-10-17A19990198头抱地嗪钠北京德众万全药物技术开发有限公司化药进口空2000-01-01F20000010头抱地嗪钠空化药进口空2000-01

11、-01CYHS0700764注射用头抱地嗪钠白云山天心制药股份有限公 司化药已有国家标准62007-12-17CYHS0700771注射用头抱地嗪钠永宁药业股份有限公司化药已有国家标准62007-11-21CYHS0700751注射用头抱地嗪钠扬子江药业集团有限公司化药已有国家标准62007-11-21CYHS0700474注射用头抱地嗪钠市宏业生化制药厂化药已有国家标准62007-08-29CYHS0700327注射用头抱地嗪钠市制药厂有限公司化药已有国家标准62007-08-29CYHS0700136注射用头抱地嗪钠京新药业股份有限公司化药已有国家标准62007-08-29CYHS0700

12、319注射用头抱地嗪钠海思科制药有限公司化药已有国家标准62007-07-10JXHL0500122注射用头抱地嗪钠大熊制药株式会社化药进口3.12006-09-25JXHL0500121注射用头抱地嗪钠大熊制药株式会社化药进口3.12006-09-25CXHS0600879注射用头抱地嗪钠氯化钠注射液北京锐业制药有限公司化药新药52006-08-11CXHS0600878注射用头抱地嗪钠氯化钠注射液北京锐业制药有限公司化药新药52006-08-11CXHS0600876注射用头抱地嗪钠5%葡萄糖注射液北京锐业制药有限公司化药新药52006-08-11CXHS0600875注射用头抱地嗪钠5%

13、葡萄糖注射液北京锐业制药有限公司化药新药52006-08-11CXHB0600830注射用头抱地嗪钠邦民制药厂有限公司化药补充申请空2006-06-15CXHB0600829注射用头抱地嗪钠邦民制药厂有限公司化药补充申请空2006-06-15CXHS0600352注射用头抱地嗪钠一氯化钠注射液联合伟华药业有限公司化药新药52006-03-31CXHS0600351注射用头抱地嗪钠一葡萄 糖注射液联合伟华药业有限公司化药新药52006-03-31JXHL0500122注射用头抱地嗪钠大熊制药株式会社化药进口3.12005-06-15JXHL0500121注射用头抱地嗪钠大熊制药株式会社化药进口3

14、.12005-06-15X0405062注射用头抱地嗪钠鲁抗医药集团鲁亚有限公司化药新药空2004-09-09X0400348注射用头抱地嗪钠邦民制药厂有限公司化药新药空2004-02-02X0400347注射用头抱地嗪钠邦民制药厂有限公司化药新药空2004-02-02X0400346注射用头抱地嗪钠邦民制药厂有限公司化药新药空2004-02-02CXb20020279注射用头抱地嗪钠鲁抗医药股份有限公司鲁原分公司化药补充申请四2002-04-28CXb20020278注射用头抱地嗪钠鲁抗医药股份有限公司鲁原分公司化药补充申请四2002-04-28附表3国已上市头抱匹罗单位1. 硫酸头抱匹罗（

15、国药准字H20070208豪森药业股份有限公司）2. 硫酸头抱匹罗（国药准字H20061114贝丹药业有限公司）3. 硫酸头抱匹罗（国药准字H20060756泰盛制药有限公司）4. 硫酸头抱匹罗（国药准字H20060752新世通制药有限公司）5. 硫酸头抱匹罗（国药准字H20060797新药股份有限公司）6. 硫酸头抱匹罗（国药准字H20060699博洲药业有限公司）7. 硫酸头抱匹罗（国药准字H20060717西南合成制药股份有限公司）8. 硫酸头抱匹罗（国药准字H20060708广西金秀圣堂药业有限责任公司）9.硫酸头抱匹罗（国药准字H20060532恒远药业有限公司）10.硫酸头抱匹罗（

16、国药准字H20060506泰复制药有限公司）11.硫酸头抱匹罗（国药准字H20060557瑞阳制药有限公司）12.硫酸头抱匹罗（国药准字H20060553哈药集团制药总厂）13.硫酸头抱匹罗（国药准字H20060539省辉南长龙生化药业股份有限公司）14.硫酸头抱匹罗（国药准字H20060538辅仁药业集团豫港制药有限公司）15.硫酸头抱匹罗（国药准字H20060425药业股份有限公司）16.硫酸头抱匹罗（国药准字H20060403制药有限责任公司）17.硫酸头抱匹罗（国药准字H20060413九新药业有限公司）18.硫酸头抱匹罗（国药准字H20060365立国制药有限公司）19.硫酸头抱匹罗

17、（国药准字H20060348美亚制药有限公司）20.硫酸头抱匹罗（国药准字H20060349奇力制药有限公司）21.硫酸头抱匹罗（国药准字H20060351百达制药有限公司）22.硫酸头抱匹罗（国药准字H20060361灵康制药有限公司）23.硫酸头抱匹罗（国药准字H20060301震元制药有限公司）24.硫酸头抱匹罗（国药准字H20060298海慈生物药业有限公司）25.硫酸头抱匹罗（国药准字H20060311石药集团中润制药有限公司）26.硫酸头抱匹罗（国药准字H20060331省福抗药业股份有限公司）27.硫酸头抱匹罗（国药准字H20060217茂祥制药有限公司）28.硫酸头抱匹罗（国药

18、准字H20060181昂利康制药有限公司）29.硫酸头抱匹罗（国药准字H20060004制药股份有限公司）30.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052745西南药业股份有限公司）31.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052692海正药业股份有限公司）32.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052698丽珠合成制药有限公司）33.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052702鹿泉贝丹药业有限公司）34.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052662联邦制药股份有限公司）35.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052650中化联合制药工业有限公司 ）36.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052640东瑞制药有限公司）37.硫酸头抱匹

19、罗（国药准字H20052674鲁抗医药股份有限公司）38.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052677华北制药集团倍达有限公司）39.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052586汉斯通药业有限公司）40.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052557上海新亚药业有限公司）41.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052569罗欣药业股份有限公司）42.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052556白云山化学制药厂）43.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052579康力星制药有限公司）44.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052573福安药业有限公司）45.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052574齐鲁制药有限公司）46.硫酸头抱匹

20、罗（国药准字H20052515睿鹰制药集团有限公司）47.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052487华北制药奥奇德药业有限公司）48.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052484永宁药业股份有限公司）49.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052505海灵制药厂有限公司）50.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052444金石抗菌素有限公司）51.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052462卫康制药（潜山）有限公司）52.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052421中联化学制药有限公司）53.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052349通用三洋药业有限公司）54.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052366三九长征药业股份有限

21、公司）55.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052361威奇达药业有限公司）56.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052362方向药业有限责任公司）57.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052087顺峰药业有限公司）58.硫酸头抱匹罗（国药准字H20052066博华制药有限公司）59.硫酸头抱匹罗（国药准字H20051727大华药业有限公司）60.硫酸头抱匹罗（国药准字H20051635上海新先锋药业有限公司）76.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20066080省辉南长龙生化药业股份有限公司）77.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20066079省辉南长龙生化药业股份有限公司）78.注射用硫酸头抱匹罗 （国

22、药准字H20065950新世通制药有限公司）79.注射用硫酸头抱匹罗 （国药准字H20065949新世通制药有限公司）80.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20065628哈药集团三精制药股份有限公司 ）81.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20065620丰原药业股份有限公司涂山药厂）82.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20065619丰原药业股份有限公司涂山药厂）83.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20065629哈药集团三精制药股份有限公司）84.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20065280新药股份有限公司）85.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20065281新药股份有限公司）86.注射用

23、硫酸头抱匹罗（国药准字H20065155哈药集团制药总厂）87.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20065154哈药集团制药总厂）88.注射用硫酸头抱匹罗 （国药准字H20065160博洲药业有限公司）89.注射用硫酸头抱匹罗 （国药准字H20065159博洲药业有限公司）90.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064880北京清华紫光制药厂）91.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064914西南合成制药股份有限公司）92.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064913西南合成制药股份有限公司）93.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064912西南合成制药股份有限公司）94.注射用硫酸头抱匹

24、罗 （国药准字H20064668瑞阳制药有限公司）95.注射用硫酸头抱匹罗 （国药准字H20064667瑞阳制药有限公司）96.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064628省珍宝岛制药有限公司分公司）97.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064627省珍宝岛制药有限公司分公司 ）98.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064519康田制药（）有限公司）99.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064573中瑞康芝制药有限公司）100.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064572中瑞康芝制药有限公司）101.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064594扬子江药业集团有限公司）102.注射用

25、硫酸头抱匹罗（国药准字H20064595扬子江药业集团有限公司）103.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064520康田制药（）有限公司）104.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064428立健药业有限公司）105.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064427立健药业有限公司）106.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064429九新药业有限公司）107.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064413东风药业股份有限公司）108.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064412东风药业股份有限公司）109.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064271欧意药业有限公司）110.注射用硫酸头

26、抱匹罗（国药准字H20064269欧意药业有限公司）111.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064270欧意药业有限公司）112.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064236先强药业有限公司）113.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064235先强药业有限公司）114.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064250百达制药有限公司）115.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064249百达制药有限公司）116.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064248百达制药有限公司）117.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064247百达制药有限公司）118.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H200

27、64240奇力制药有限公司）119.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064239奇力制药有限公司）120.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064255灵康制药有限公司）121.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064256灵康制药有限公司）122.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064171省福抗药业股份有限公司）123.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20064081天星制药有限公司）124.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20063687茂祥制药有限公司）125.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20063966邦民制药厂有限公司）126.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20063965邦民制

28、药厂有限公司）127.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20063960中化联合制药工业有限公司 ）128.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20063959中化联合制药工业有限公司 ）129.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20063104星鲨制药有限公司）130.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20063103星鲨制药有限公司）131.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059952上海今科全椒制药有限公司）132.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059951上海今科全椒制药有限公司 ）133.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059954百洋制药有限公司）134.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H200

29、59953百洋制药有限公司）135.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059974海正药业股份有限公司）136.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059869西南药业股份有限公司）137.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059791鲁抗医药股份有限公司）.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059799中化联合制药工业有限公司 ）.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059798中化联合制药工业有限公司）140.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059794市庆余堂制药有限公司）141.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059800东瑞制药有限公司）142.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H2005

30、9805联邦制药股份有限公司分公司 ）143.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059804联邦制药股份有限公司分公司 ）144.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059802东瑞制药有限公司）145.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059801东瑞制药有限公司）146.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059793市庆余堂制药有限公司）147.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059803制药制剂有限公司）148.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059580上海新亚药业有限公司）149.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059579上海新亚药业有限公司）150.注射用硫酸头抱匹罗（国药准

31、字H20059575罗欣药业股份有限公司）151.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059571康力元制药有限公司）152.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059574罗欣药业股份有限公司）153.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059573罗欣药业股份有限公司）154.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059572康力元制药有限公司）155.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059581白云山制药股份有限公司）156.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059576药友制药有限责任公司）157.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059593齐鲁制药有限公司）158.注射用硫酸头抱匹罗（国药

32、准字H20059413科瑞制药有限责任公司）159.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059349永宁药业股份有限公司）160.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059348永宁药业股份有限公司）161.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059347永宁药业股份有限公司）162.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059346永宁药业股份有限公司）163.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059325白云山天心制药股份有限公司 ）164.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059324海灵制药厂有限公司）165.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059130金石粉针剂有限公司）166.注射用硫酸头

33、抱匹罗（国药准字H20059129金石粉针剂有限公司）167.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059179三九长征药业股份有限公司 ）168.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059080二叶制药有限公司）169.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059081二叶制药有限公司）170.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20058977第壹制药有限公司）171.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20058976第壹制药有限公司）172.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059015威奇达药业有限公司）173.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059014威奇达药业有限公司）174.注射用硫酸头抱匹罗（

34、国药准字H20059013威奇达药业有限公司）175.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059012威奇达药业有限公司）176.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20058979通用三洋药业有限公司）177.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20058978通用三洋药业有限公司）178.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059037卫康制药（潜山）有限公司）179.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20059036卫康制药（潜山）有限公司）180.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20058500顺峰药业有限公司）181.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20058501顺峰药业有限公司）182.注射用硫酸头抱匹

35、罗（国药准字H20058408华北制药集团博康药业有限公司）183.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20058407华北制药集团博康药业有限公司）184.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20057981恒瑞医药股份有限公司）185.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20057144大华药业有限公司）.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20056894上海新先锋药业有限公司）187.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20055816圣凡制药有限公司）188.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20055733万庆药业有限公司）189.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20055732万庆药业有限公司）190.注射用硫酸头

36、抱匹罗（国药准字H20055724帅克制药有限公司）191.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20055723帅克制药有限公司）192.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20055726帅克制药有限公司）193.注射用硫酸头抱匹罗（国药准字H20055725帅克制药有限公司）3、市场分析3-1、头抱地嗪钠市场需求分析 国市场分析头抱地嗪（Cefodizime , CDZ德国赫斯特公司和法国罗赛尔公司共同开发的属于 耐B酰胺酶的新型广谱半合成头抱菌素，也是目前唯一兼具广谱强力抗菌和免疫调节活性双重作用的头抱类抗生素。本品于1990年首先在日本上市，目前上市国家有韩国、日 本、德国和美国，产品收载于JP1

37、4。我国于1997年批准进口其粉针剂应用于临床，商品 名“莫敌”，国原料药由鲁抗医药集团鲁亚有限公司、永宁制药厂、丽珠集团丽珠合成 制药、金石抗菌素有限公司4家企业生产，产能以鲁抗集团鲁亚有限公司最大，已具有 年产量30吨的规模。CDZ寸各种革兰阳性及阴性菌均具有较强的杀灭作用，同时具有免 疫增强作用，是抗生素发展史上的一大飞跃。头抱地嗪的抗菌活性CDZ寸各种细菌均具有良好的抗菌作用，且对伯氏疏螺旋体的杀伤力明显高于头抱曲松和米诺环素。低于MIC的CD仍可有效阻止大肠埃希菌对人体的侵袭性，MIC的 1/32浓度时可阻止大肠埃希菌对参考资料上皮细胞的粘附性；低于MIC勺CD仍可改变血细胞的聚集性

38、、疏水性及电泳活性而影响 人体的免疫功能，抑制吞噬细胞聚集的同时显著增强其噬菌活性。对金黄色葡萄球菌、 溶血性肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌等细菌具有强大抗菌 活性，对这些细菌所产生的B酰胺酶稳定性好。2009年国需求量预计100吨。 、产品进出口情况本产品近几年，产品以进口为主，出口数量甚微。 、国、外近期、远期需要量的预测国目前年需求量100吨/年，预计5年到300吨/年。 、目前国销售价格为230万元/吨。3.2、头抱匹罗市场需求分析头抱匹罗是第一个第四代注射用头抱菌素，由德国赫斯特（Hoest）公司开发，1992年在墨西哥、瑞典上市，已在法国、德国、日本、韩国、瑞

39、士、芬兰、英国等国上市，是 已知的第三、四代抗菌素中抗G+最强的药物。抗菌谱包括金葡萄菌 G+和绿浓杆菌G-菌， 本品抗菌活性较强，对临床分离的 MSS的MIG。为1.56卩g/mL,对MRS的活性与氟氧头抱 相同，是四代头抱中最为优良的产品，国报批制剂的企业很多，市场前景非常看好，国 用量加上出口到日本和韩国的数量月需在 4吨以上。头抱匹罗具备成为大品种的各种潜 质,药用机理好，申报厂家多（原料60个生产批文号，制剂133个生产批文号，具备原料药 生产能力的不足10家），出口市场好等多种因素，在今后的市场用量中会有很持续的增 长，预计年底月需求量在8吨左右。预计5年到500吨/年。第三章 产

40、品方案及生产规模中文名头抱地嗪酸硫酸头抱匹罗生产规模5吨/年15吨/年月产量1吨/月3吨/月生产周期半年半年备选品种：盐酸头抱他美酯，头抱地尼，头抱噻利，头抱立定，头抱唑兰，头抱喹诺， 头抱瑞南,头抱丙烯,头抱美唑、头抱克肟、头抱替尼、头抱布烯、头抱托仑酯、头抱卡 品酯第四章工艺技术方案第一节工艺技术方案的选择中 文 名头孢地嗪酸硫酸头孢匹罗文(1)头孢噻肟酸(或钠)与2-巯基-4-甲Brit. Pat Appl. 2098216(1982,Hoechst).献基-5-噻唑乙酸(MMTA在碱性条件下缩U.S.pat.4609653(1986, Hoechst).资合，生成头孢地嗪酸；料(2)7

41、-ACA与MMTA在碱性条件下缩合， 生成TACS TACS与 AE三氮唑活性酯反 应，成头孢地嗪酸。项7-ACA与MMTA在碱性条件下缩合，生1.7-ACA硅烷化反应，再与三甲基碘硅烷反应，3位目成TACS TACS与 AE活性酯反应，成头碘代。反应体系直接加入环戊烯并吡啶，后处理后工孢地嗪酸。得到7-ACP产品.艺2.7-ACP与AE活性酯反应，经过脱色处理，成硫酸 盐，在丙酮中析晶得产品。第二节生产工艺一、工艺原理1、G0H12N2O5S (7-ACA) + C6HNQS2(MMTA)-C HZQSQ-TACSj+CHsCOOH272.27189.26401.53602、C4Hi5N3Q

42、S3(7-TACS)+ C13H0N4QS3( AEME - C 20H20N3OS4(DS)+C7H5NS401.53350.43584.60二、头孢地嗪生产工艺1 7-TACS的 制备1000L 反应罐中加水 480.2kg,MMTA( C6HNOSF189.26)20.3 KG,用 33%Na0调节 PH 值，搅拌升温至 70C左右，开启吸收装置，加人含7-ACA(GoHi2NOS=272.27)29.23kg的水溶液，用NaOH调节PH值，保温反应1小时；反应结束，加活性炭 45min,降温至30C过滤，滤液冷经过滤器，用盐水控温进行柱分离。至25C左右，用15%hSQ细调，析出白色结

43、晶，慢慢搅拌1h，静止养晶1h,过滤，滤饼依次用冷的去离子 水50L、乙醇50L搅拌洗涤，抽干，35C真空干燥。得类白色结晶粉末7-TACS(G4H5NOS3=401.53)(31.0Kg,72.0%).2、头抱地嗪酸的制备2000L 反应罐中加人三氯甲烷 775kg,7-TACS 31 KG,滴加三乙胺(C6Hi5N=101),搅拌 下加人AE-活性酯(C3HwS3NQ=350) 45.5Kg，降温至57 C左右，反应3小时。反应 结束，用冰水萃取，活性碳脱色，树脂处理，加入活性炭脱色，冷却至25C，过滤，滤液冷至5C左右用15%HSO调pH5.0,过滤，滤饼用丙酮(200L X 2)洗涤，

44、抽干，50C 真空干燥。得头抱地嗪(C2(HoNOS=584.66)的类白色结晶性粉末(40Kg，87.45% )3、原料消耗原料名称消耗(kg/t )7ACA730.75MMTA507.5AE活性酯1137.5三氯甲烷7750丙酮4000三乙胺n20 :乙醇1250硫酸98%153氢氧化钠99%127活性炭220二、头抱匹罗的合成工艺(一)工艺原理1、2C6H8Si + I 24C3H9ISi (TMAEASiI)146.38253.81200.9 2、GflSi(TMAEASil) +C 10H12NOS (7-ACA) + CsHN+HCl+HO200.9272.27C119.16162

45、O (7-ACP + CeHsSi146.38396.543. C16H7NOS.HCI.H zO+QHoSMQ+HSO- C 22H22QS HSO。H2O396.5435098630.67(二)制备工艺1、中间体7-ACP勺合成1-1 三甲基碘硅烷的制备在配有搅拌器、温度计、氮气导管及恒压滴加罐的500 L反应罐中，首先用2赶尽反应罐中的空气，再加入100L CHC1和68Kgl2(l 2=253.81)，加热升温至25C，慢慢滴加39.2K g六甲基二硅烷(C6HwSi=146.38),温度控制2530C。加完后，继续在该温度围搅拌反 应 1.5 h，得到三甲基碘硅烷(C3HJSi=20

46、0.9)107.22kg 。1-2 . 7-ACP的合成 在配有搅拌器、温度计、氮气导管及恒压滴加罐的1500 L反应罐中，加入41.86Kg7-ACA(CoHi2NQS=272.27)、103.5L CH2CI2,搅拌冷却至-7C左右。搅拌下滴加 69K gN, N-二乙基苯胺(SHi5N=149.23)，温度上升，控制在-5C左右，搅拌15 min。在N保护下， 滴加三甲基碘硅烷(CaH9ISi=200.9) (61.5kg)，反应温度控制在05C，搅拌反应2 h。 在此温度围，慢慢再滴加73.28K g2,3-环戊烯并吡啶(C8H)N=119.16)，在4C下密封隔夜 保存。第二天缓慢升

47、温至l4 C，搅拌反应2.5 h，得到棕青色透明溶液(CxHQSLSi?)。 在2000L反应罐中，加入 138 L(130.34kg)的DMF(C4NO=73和69L浓盐酸(HCl=36.5)， 搅拌冷却至0°C，将上述棕青色透明溶液缓慢加入该混合液中，搅拌反应 10 min。向其 中加入92 L水，搅拌10 min后，再较快加入1150 L(908.4kg)丙酮(CaH5O=70),产生大量 的晶体。搅拌约1 h后，冰水冷却，抽滤，滤饼用1150L( V酮/V水 =5 : 1)分3次洗涤，再 用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶体 7-ACP(C6H7N3QS.HCI.H2O)60.

48、6Kg。2. 头抱匹罗的合成在2000L反应罐中，加入470 L(417.92Kg)四氢呋喃(CMO=72)(THF) 和314L水，搅拌冷却至 0C .加入 60.6K g7-ACP、78.2K gAEME(C3HwS3MQ=350)，在搅拌 下，于2025 min滴加18.5Kg三乙胺(C6HisN=101)和 157L(.6kg) THF混合液，滴加过程温 度不能超过5C，加完之后，搅拌30 min。缓慢升温至25C左右，再搅拌反应4 h。反 应液用470L(423kg)乙酸乙酯(C8l4Q=136)分两次萃取，合并水相，用活性炭脱色。在5C 左右，溶液用20%硫酸(51.24Kg)调节

49、pH值至12,抽滤除去固体。在搅拌下，向滤液中滴加乙醇至出现大量的晶体，继续搅拌 1h。冷却、抽滤，用乙醇淋洗，用 "SQ常压 干燥，得到白色晶体80 Kg，即头抱匹罗硫酸盐(C22H222QS2 HSQ。H2O=612.67)，熔点为 198-200C（三）、原料消耗原料名称批投料量消耗（kg/t）7ACA66.64833六甲基二硅胺烷62.4780二乙基苯胺78.4980三甲基碘硅烷68850环戊烯并吡啶36450AE活性酯801000二氯甲烷80010000丙酮80010000DMF7289100三乙胺1602000甲醇40500盐酸147.21840硫酸36.8460四氢呋喃

50、9.6120活性炭40500BYA-107氧化铝5000第二节物料平衡和消耗定额、装置物料平衡方案序号名称规格分子式分子量年耗量t/a密度17-ACA> 99.5%C0H12N2QS272162MMAT> 98%CHNQS189.1863AE活性酯> 99%Cl3Hl0S3N4C2350214二氯甲烷> 99%CHCI285751.32665三乙胺98%C6H15N101300.7256盐酸20%HCL36.5287丙酮98.0%C3HO701930.798碳酸钠99.0%NstCO1060.37510乙酸乙酯> 99%GHQ136210.911乙醇> 95%C2HO466.2512活性碳> 99%913六甲基一硅烷> 99%(CH) 6Si2146.3811.70.77414N,N-二乙基苯胺> 99%C10H15N149.2314.70.9615三甲基碘硅烷> 99%C3H)ISi200.0912.75162,3-环戊烯并吡啶> 99%CHN119.166.750. 917BYA-107氧化铝> 99%2.518四氢呋喃> 99%GH8O721. 80.889219三氯甲