最新2型糖尿病的早期联合治疗新进展

1、2型糖尿病的早期联合治疗新进展2007年11月1518日在浙江杭州举行的第一次中华医学会糖尿病学分会全国学术会议上，来自英国利兹大学的 P.J. Grant教授作了有关2型糖尿病早期联合治疗新进展的 精彩报告。本文就有关要点内容进行简述，以飨读者。2007年全球糖尿病患者已达 2.46亿，预计2025年将攀升至3.80亿；而糖尿病前期的糖 耐量受损（IGT）人群也将由2007年的3.09亿增至2025年的4.20亿。中国的形势则更为 紧迫，目前糖尿病患者已近 4000万，位居全球第二；IGT患者已逾6000万,名列世界第一。由此可见糖尿病和 IGT进展之迅速，糖尿病的防治任重而道远。一、胰岛素

2、抵抗与心血管危险因素密切相关流行病学研究显示，生活方式改变所引起的肥胖和超重是2型糖尿病的主要发病原因。肥胖患者的脂肪组织主要特征为炎性和进行性巨噬细胞浸润，而与之相关的胰岛素抵抗和3细胞分泌胰岛素缺陷是 2型糖尿病的主要发病机制。胰岛素抵抗不仅与高血糖相关，还与其他心血管疾病危险因子如血压增高、血脂代谢紊乱 和炎症相关。有研究表明，各种心血管事件危险早在IGT阶段就已显示出与血糖显著的相关性；餐后高血糖可增加多种心血管疾病（CVD）的发生率及死亡率；糖尿病前期更是与代谢综合征有着众多共同的危险因素。在诊断2型糖尿病时，41%的患者已患有冠心病；反之，在冠心病人群中，53%合并糖尿病，24%为

3、糖尿病前期患者。CODIC-1研究显示，在中国2型糖尿病患者的并发症发生率随病程的延长而显著增加，心绞痛（12%）、短暂性脑缺血（14.8%）等心脑血管疾病以及视网膜病变（21.7%）和糖尿病肾病（7.4%）等微血管病变在这个人群中相当常见。因此，2型糖尿病不但可增加微血管并发症发生的危险，还可增加心血管疾病发生的危险性。二、单药治疗糖尿病，达标率低使血糖持续达标对减少糖尿病的相关并发症非常重要，而糖化血红蛋白（HbA1 c）水平可很好地反映糖尿病患者的血糖控制状况。C0DIC-1研究表明，在中国75%勺2型糖尿病患者HbA1 c不达标，且现在临床常用的口服降糖药治疗方案（包括单用二甲双胍、磺

4、脲类、a -糖苷酶抑制剂以及这些药物的组合治疗方案）均难以使空腹血糖（FPG）和HbA1 c完全达标。而胰岛素虽是一种强效降糖药，但注射入体后不能根据血糖的变化而调控其在体内 的合适浓度，故接受胰岛素治疗的患者血糖控制并不令人满意。此外，体重增加和反复发生的低血糖也成为胰岛素治疗所带来的新问题。UKPDS研究使我们认识到：传统单药治疗（二甲双胍、胰岛素或磺脲类）虽能暂时控制血糖，但随时间推移，单药控制血糖达标的 比例逐渐降低；联合治疗可以长期稳定的控制血糖。经过多年的研究和探索，人们在进一步了解糖尿病病因学的基础上开发出了更有针对性 的药物，即上世纪90年代末问世的胰岛素增敏剂一一噻唑烷二酮（

5、TZD）类药物，由于其能够显著改善人类胰岛素抵抗，有显著延缓糖尿病病程进展和保护3细胞功能的作用，给2型糖尿病的控制带来了新的希望。且研究发现，TZD类药物罗格列酮与二甲双胍作用机制互补，二者联用可显著增加胰岛素敏感性，长期保护胰岛功能，有效控制血糖，提 高HbA1c达标率，降低心血管危险因素，值得推荐早期使用。三、罗格列酮+二甲双胍早期联用，优势显著罗格列酮与二甲双胍作用互补罗格列酮与二甲双胍具有互补作用：罗格列酮可直击胰岛素抵抗，增加肌肉和脂肪组织胰岛素敏感性，降低血糖；二甲双胍除了具有部分胰岛素增敏作用和拟胰岛素作用外，主要作用于肝脏，抑制肝糖异生（图 1）。二者合用，多靶点作用，全面控

6、制血糖。图1.罗格列酮与二甲双胍互补作用机理罗格列酮+二甲双胍，改善胰岛素敏感性，增加血糖达标率Home等人研究提示，与磺脲类药物+二甲双胍相比，罗格列酮+二甲双胍能更显著地持续改善胰岛素敏感性（11% vs. 56% , Pv 0.001 ）（图2）; Jones TA等人研究发现罗格列酮+二甲双胍与安慰剂+二甲双胍相比，前者可使超重和肥胖患者的HbA1c明显下降（图3）;另外，Bailey CJ 等研究显示，罗格列酮+二甲双胍与单用二甲双胍相比，可使2型糖尿病患者的达标率增加50%（ 54% vs. 36%,P v 0.001 ）（图4）;而且，EMPIRE研究表明，罗格列酮（8 mg/d

7、） 加用次最大剂量的二甲双胍（1g/d ）与二甲双胍加量 治疗（2 g/d）相比较，达标率（HbA1c< 7%明显增加，而腹痛、腹泻及总胃肠道不适的发生率均较低，低血糖发生率两组相当。一系列的研究均显示罗格列酮与二甲双胍合用具 有良好的互补作用，可使胰岛素敏感性得到明显改善，血糖达标率显著增加，且安全可靠。卑WMH 啃S4二中就史图2.二甲双胍+罗格列酮可显著增加胰岛素敏感性心 押上#!刃和址护.«焯 口 丹I ； J 11 j f乂 耐甲i-i t4 勺吊所暂席宕为单用二申恥肛山槍辰筍不珪IT JB*沽疗咋周 与二匚歩孔常士 "P疋C2T图3.罗格列酮+二甲双胍：在

8、超重和肥胖患者中显著降低HbAlcKHi%1亠睿心E1©n大割 JiBU茎外叫(r272jMl图4.罗格列酮+二甲双胍联用较二甲双胍单用可增加糖尿病患者血糖达标率罗格列酮+二甲双胍 降低心血管危险因素UKPDS研究结果表明，二甲双胍除了可降低糖尿病前期向2型糖尿病的进展率，还可减少心血管临床结果的发生。而罗格列酮(TZD类药物)，可减少炎性标志物，改善凝血功能、 内皮功能和血压，对血脂也有不同作用，可延缓血管壁粥样硬化进程。Bakris等人研究显示，罗格列酮+二甲双胍较格列美脲+二甲双胍治疗32周可更显著降低患者舒张压。另 有研究显示，合用二甲双胍和罗格列酮可减少尿蛋白排泄率、升高HDL降低纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)。综上所述，罗格列酮与二甲双胍合用具有明显优势，不仅可以显著改善胰岛素抵抗，有效控制血糖，同时还可降低心血管疾病的危险因素。因此，在治疗2型糖尿病患者时，应避免单纯的生活方式干预或单药治疗，而应尽早开始联合治疗，特别是以胰岛素增敏剂为基础的联合治疗