制药用水经典版

1、北京丗桥生物制药有限公司制药工艺用水制药工艺用水主讲人：李毅（API组）1 制药工艺用水的概述2 药典/GMP与制药用水系统3 4 制药用水系统的设计目录Index 制药用水系统的组成 5 制药用水系统常见问题 制药工艺用水概述制药工艺用水概述 一、制药工艺用水概述 我国药典制药用水的分类我国药典制药用水的分类纯化水纯化水 注射用水注射用水 灭菌注射用水灭菌注射用水 制药工艺用水的定义 工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括： 饮用水：符合国家新版生活饮用水卫生标准。 纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他 适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。 注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。

2、 无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。 制药工艺用水的用途制药工艺用水的用途工艺用水实验室药品生产清洁分析研究/中试非GMP要求GMP要求无菌生产非无菌生产注射用水绿化水饮用水终洗初洗中药二 、药典/GMP与制药用水系统 2010版GMP对制药用水的要求2010版GMP 第六节 制药用水第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准 及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水 达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒

3、、耐腐蚀；储罐的 通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲 管。第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯 化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。 第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关 记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。中国GMP2010版 附录一 无菌药品第五十条 必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏 措施的相关记录。 中国药典中国药典2010201

4、0年版中制药用水的增修订情况年版中制药用水的增修订情况u纯化水纯化水修订：修订： 重金属限度重金属限度0.00003% 0.00001% 0.00003% 0.00001% 增订：增订： 电导率 氯化物硫酸盐钙盐二氧化碳 总有机碳测定 易氧化物关于铝盐 中国药典中国药典20102010年版中制药用水的增修订情况年版中制药用水的增修订情况u注射用水注射用水修订：修订： 重金属限度重金属限度0.00003% 0.00001%0.00003% 0.00001% pH pH 加入饱和氯化钾溶液加入饱和氯化钾溶液 增订：增订：电导率 氯化物硫酸盐钙盐二氧化碳 总有机碳测定 易氧化物 中国药典中国药典20

5、102010年版中制药用水的增修订情况年版中制药用水的增修订情况u灭菌注射用水灭菌注射用水修订：修订： 重金属限度重金属限度0.00003% 0.00001%0.00003% 0.00001% pH pH 加入饱和氯化钾溶液加入饱和氯化钾溶液 增订：增订：电导率电导率 中国药典中国药典20102010年版中制药用水的增修订情况年版中制药用水的增修订情况 纯化水注射用水灭菌注射用水性状 、酸碱度、硝酸盐 、亚硝酸盐 、氨 、电导率、总有机碳或易氧化物 、不挥发物 、重金属 、微生物限度 性状 、pH值 、硝酸盐 、亚硝酸盐 、氨 、电导率、总有机碳、不挥发物 、重金属 、细菌内毒素、微生物限度性

6、状 、 pH值 、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐 、亚硝酸盐 、氨 、二氧化碳 、电导率、不挥发物 、重金属 、细菌内毒素、其他 制药用水电导率测定法制药用水电导率测定法 1 1、各国药典制药用水电导率测定收载情况、各国药典制药用水电导率测定收载情况 BP2009BP2009版版 /EP6.0/EP6.0USP32USP32版版 纯化水纯化水通过温度通过温度- -电导率限度表判定电导率限度表判定结果结果 如：如： 2525时限度为时限度为5.15.1S/cmS/cm分分3 3个步骤进行：个步骤进行：如如2525步骤步骤1 1不得过不得过1.31.3S/cmS/cm，注射用水注射用水 分分3 3个

7、步骤进行：个步骤进行：如如2525步骤步骤1 1不得过不得过1.31.3S/cmS/cm，分分3 3个步骤进行：个步骤进行：如如2525步骤步骤1 1不得过不得过1.31.3S/cmS/cm，灭菌灭菌注射用水注射用水标示装量标示装量 10ml10ml，不得过，不得过25s/cm25s/cm（2525）；标示装量）；标示装量为为10ml10ml以上，不得过以上，不得过5s/cm 5s/cm - - 制药用水电导率测定法制药用水电导率测定法 2 2、我国制药用水电导率测定现状、我国制药用水电导率测定现状 制药企业需定时监测纯化水的电导率制药企业需定时监测纯化水的电导率之前我国各版药典均未收载制药用

8、水电导之前我国各版药典均未收载制药用水电导率测定法率测定法按照按照GMPGMP的要求，药典滞后的要求，药典滞后20102010年版正式将其列入年版正式将其列入 制药用水电导率测定法制药用水电导率测定法3、制药用水电导率测定法介绍制药用水电导率测定法介绍 电导率电导率 电解质总量电解质总量纯水的导电能力尽管很弱，但可测定纯水的导电能力尽管很弱，但可测定水的电导率与水的纯度有关水的电导率与水的纯度有关u当空气中的二氧化碳等气体溶于水，会使当空气中的二氧化碳等气体溶于水，会使电导率增加电导率增加u水中含有其他杂质离子，会使电导率增加水中含有其他杂质离子，会使电导率增加另外电导率与另外电导率与pHpH

9、值、水温度等有关值、水温度等有关 制药用水电导率测定法制药用水电导率测定法4 4、制药用水电导率可替代的检验项目、制药用水电导率可替代的检验项目 电导率规定最小分辨率为电导率规定最小分辨率为0.1S/cm0.1S/cm 从两个方面考虑：被控制指标的安全性和电从两个方面考虑：被控制指标的安全性和电导率仪的检测灵敏度导率仪的检测灵敏度 如如BPBP中生产使用的水尽管控制电导率，但仍中生产使用的水尽管控制电导率，但仍控制硝酸盐和重金属。当水中的微生物增加控制硝酸盐和重金属。当水中的微生物增加后，其硝酸盐量增加，也是一种信号杂质后，其硝酸盐量增加，也是一种信号杂质 制药用水电导率测定法制药用水电导率测

10、定法 4 4、制药用水电导率可替代的检验项目、制药用水电导率可替代的检验项目 BPBP铝盐限度为铝盐限度为ppbppb级，是电导率无法控制级，是电导率无法控制得了的，所以单独控制得了的，所以单独控制 USPUSP重金属、重金属、pHpH均不要求测定均不要求测定 中国药典中国药典20102010年版纯化水和注射用水电年版纯化水和注射用水电导率替代了氯化物、硫酸盐、钙盐和二导率替代了氯化物、硫酸盐、钙盐和二氧化碳，灭菌注射用水参照氧化碳，灭菌注射用水参照BPBP的情况不的情况不替代其他项替代其他项 制药用水电导率测定法制药用水电导率测定法5 5、纯化水电导率测定方法、纯化水电导率测定方法 温度（温

11、度（）电导率（电导率（S/cmS/cm）0 02.42.410103.63.620204.34.325255.15.130305.45.440406.56.550507.17.160608.18.170709.19.175759.79.780809.79.790909.79.710010010.210.2T -T0 T1 -T0 T224.6 T1 01 制药用水电导率测定法制药用水电导率测定法6 6、注射用水电导率测定方法、注射用水电导率测定方法 在线或离线 温度和电导率限度表 温度（温度（）电导率电导率（S/cmS/cm）0 00.60.65 50.80.810100.90.915151.

12、01.020201.11.125251.31.330301.41.435351.51.540401.71.745451.81.850501.91.955552.12.160602.22.265652.42.470702.52.5找到不大于测定温度的最接近温度值的电导率值 步骤1符合规定进行步骤222 制药用水电导率测定法制药用水电导率测定法6 6、注射用水电导率测定方法、注射用水电导率测定方法 步骤2至少100ml在25，剧烈搅拌 每5min电导率值的变化小于0.1S/cm 记录电导率值 符合规定进行步骤3 制药用水电导率测定法制药用水电导率测定法6、注射用水电导率测定方法注射用水电导率测定方

13、法 步骤3在步骤2测定后5分钟内进行 步骤2测定的同一份水中每100ml水样中加入0.3ml饱和氯化钾溶液 在25测定pH值 pHpH电导率电导率（SS/cm/cm）5.05.04.74.75.15.14.14.15.25.23.63.65.35.33.33.35.45.43.03.05.55.52.82.85.65.62.62.65.75.72.52.55.85.82.42.45.95.92.42.46.06.02.42.46.86.83.13.16.96.93.83.87.07.04.64.6pH和电导率限度表 符合规定不符合规定三、制药用水系统的组成纯化水机PW Generation蒸馏

14、水机和纯蒸汽发生器MWS/PSG储存与分配系统Storage and Distribution System 水质与水的净化技术水质水因水源不同，含有不同种类、成份、含量的溶解和不溶解的各类杂质，且水中的杂质成份及含量随时间、地点、气候而变化。水是一切有机化水是一切有机化合物和生命物质的源泉，是人类赖以生存的宝贵合物和生命物质的源泉，是人类赖以生存的宝贵资源。水也是药品生产不可缺少的重要原辅材料。资源。水也是药品生产不可缺少的重要原辅材料。制药工业中所用的水，特别是用来制造药物产品制药工业中所用的水，特别是用来制造药物产品的水（纯化水和注射用水）的质量，直接影响药的水（纯化水和注射用水）的质量

15、，直接影响药物产品的质量。因此它必须同药品生产的其它原物产品的质量。因此它必须同药品生产的其它原辅材料一样，达到药典规定的质量指标。辅材料一样，达到药典规定的质量指标。 水质与水的净化技术水中的杂质包括：1）电解质（详见后页）2）溶解气体水中的溶解气体包括CO2, CO, H2s, Cl2, O2, CH4, N2等，通常用气相/液相色谱测定其含量。3）有机物 如有机酸，有机金属化合物，在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大；通常用总有机碳（TOC）和化学耗氧量度（COD）来反映这类物质在水中的相对含量。4）悬浮颗粒物 如泥沙，尘埃，微生物，胶化颗粒，有机物，用颗粒计数器来反映此类杂质在水中的

16、含量。5）微生物 包括细菌，浮游生物，藻类，病毒，热原电解质 各类可溶性的无机物，有机物，在水中以离子状态存在； 因其具有导电性，可通过测量水的电导率的方法反映此类电解质在水中的相对含量； 不含任何杂质的理想的纯水，其在25oC下的电阻率为18.2M.cm(北欧.厘米）, 即0.055s/cm； 水的电导率随温度而变化，温度愈高，电导愈高。水的净化技术 （一） 纯化水的制备以原水（饮用水）为原料，经逐级提纯水质，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典纯化水的要求；纯化水制备系统 + 贮存分配系统前处理、脱盐、后处理贮罐，分配，灭菌+水的净化技术（二）注射用水的制备以纯化水为原料经蒸馏等方法获

17、得，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典注射用水的要求； 注射用水纯化水蒸馏+注射用水的贮存、分配灭菌系统水的净化技术前处理技术 目的： 去除原水中的悬浮物、胶体、微生物 去除原水中过高的浊度和硬度 物理方法：澄清、砂滤、活性炭吸附、微滤等 化学方法：加药杀菌，混凝，络合，离子交换（软化）等 电化学方法：电凝聚水的净化技术脱盐技术 视含盐量用电渗析、离子交换、反渗透技术除盐，或三者的不同组合。反渗透除脱盐外，还能去除大部分微生物、胶体。预处理PRE-TREATMENT DIAGRAMSuspended Solids Removal悬浮固体去除Suspended Solids Removal

18、除氯Suspended Solids Removal阻垢处理Suspended Solids Removal微生物控制Dual/Multi Media Filter介质过滤Cartridge Filter过滤器Activated Carbon活性炭Chemical Injection加入化学剂Water Softener软化水Chemical Injection加入化学剂Ultraviolet紫外灯Chlorine氯化物Ozone臭氧Heat加热水的净化技术后处理技术EDI, 紫外杀菌，臭氧杀菌，微孔过虑灭菌方法通常有下列灭菌方法1） 热力消毒-巴氏消毒，800C保温循环2） 热力灭菌-121

19、0C以上，30分钟以上，多用于贮存分配系统3） 化学消毒，如双氧水，甲醛，次氯酸钠，多用于前处理阶段4） 臭氧消毒5） 紫外线消毒热力灭菌时，要求系统的各个角落均要达到蒸汽的设定温度并保持一定时间，若疏水器造用不当，冷凝水不能排出，管网中出现多处冷点，该处不能有效灭菌，系统运转后，可能污染整个系统或使灭菌周期缩短。产品所需的工艺用水要求的选择源水水质水处理系统的各项技术选择预处理要求终处理要求贮存与分配要求清洁/灭菌要求设计参数/设备技术规格要求和设计建造验收/试车/验证运行和维护设计验证操作管理制药工艺用水系统的设计、验证和制药工艺用水系统的设计、验证和运行管理流程运行管理流程工艺用水（纯化

20、水、注射用水）的验证工艺用水（纯化水、注射用水）的验证1. 验证概述验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。药品生产过程的验证内容必须包括： 空气净化系统 工艺用水系统 生产工艺及其变更 设备清洗 主要原辅料变更无菌药品生产过程的验证内容还应增加： 灭菌设备 药液滤过及灌封（分装）系统纯化水、注射用水系统的验证目的 制药生产中其它原、辅、包材料是按批检验的，而作为原料纯化水或注射用水是连续流出的，随时使用的，实践中又无法连续检测，故对其验证的目的是保证在各种水水质质 及操作操作 条件下水系统具有高度的可靠可靠性和一致性。性和一致性。 纯化

21、水、注射用水系统的验证范围 应针对整个系统的所有设备，管边，仪表控制。按各个分系统逐个验证。 分系统1 多介质过滤器2. 活性炭过滤器3. 电渗析/离子交换器/反渗透/EDI4. 输送泵及循环泵5. 紫外灯6. 终端过滤器7. 贮罐 8. 管线及各类仪表 纯化水、注射用水系统的工艺验证阶段第1个阶段：每一个制水阶段后，如源水，软化水，反渗透，混床后，过滤后，灭菌后，贮罐后，输送泵后；每一个用水点；每天取样连续2-4周，化学与微生物全检。目的：确定操作参数范围，确定SOP第2个阶段：检测点，取样频率，化验，项目同第一阶段，连续2-4周目的：确定的操作范围下的可靠性、一致性。第3个阶段：取样点，频

22、率，检查内容视情况自定。考察在全年四季源水水质波动及全年操作条件下系统具有可靠性和一致性。三个阶段共计一年时间。四、制药用水系统设计 纯水/注射用水制备的设计要求 一般原则 以水源水质特性及用水要求为依据 应考虑源水一年甚至数年的水质数据 选用适当的，经济的技术手段，采用适当处理技术预处理设计要求 （一） 预处理设备可据水质情况配备 水源中悬浮物含量较高需设置砂滤（多介质） 水源中硬度高，需增加软化工序 水源中有机物含量较高，需增加凝聚，活性炭吸附 水源中氯离子较高，为防止对后工序离子交换，反渗透的影响，需加氧化还原处理（通常加NaHSO3） 水源中CO2含量高时，需采用脱气装置 水源中细菌较

23、多，需采用加氯或臭氧，或紫外灭菌预处理设计要求（二） 若选用多介质过滤器和软化器，则要求有反洗或再生功能，食盐的装卸方便，盐水配制、贮存、输送须防腐。 若选用活性碳过滤器，要求设有机物存放地，并有反洗，消毒功能。 脱盐过程及其后处理设计要求1 去离子器，应在线再生；酸、碱的装卸、贮存、输送所需罐、泵、管材、阀门、计量仪表须防腐； 若采用反渗透装置，其进口处须装保安过滤器材或是3； 通过混床的直接入纯水罐前，应设微孔过滤器，以防细小树脂流入，过滤器应配有压差表； 通过混合床的纯水须保持循环，使水质稳定，循环管线应设电导仪（手动自动记录）； 脱盐过程及其后处理设计要求2 紫外灯灭菌的光强随时间衰减

24、，应有光强度检测或时间记录仪，以便定期清洗或更换紫外灯管 ； 阴、阳混床及反渗透装置，E，应设有定期反洗装置 前处理阶段管材多选用B工程塑料等耐压，耐腐蚀材料在反渗透高压泵后，多选用不锈钢材 注射用水系统设计要求 蒸馏水机的设计要求蒸馏水机的设计要求A. 材质：316L不锈钢材料，电抛光并钝化处理 B. 焊接 C. 控制 D. 冷凝器 E. 排气 纯水纯水/注射用水贮存及分配系统设计注射用水贮存及分配系统设计纯水纯水/注射用水贮存及分配系统设计的重要原则注射用水贮存及分配系统设计的重要原则尽量使用新鲜制备的水尽量使用新鲜制备的水:贮罐与用水量相匹配流水不腐流水不腐：保持循环，雷诺数大于4000

25、储管和运输管道无死角和盲管：储管和运输管道无死角和盲管： 无盲管3D规则 无球阀 无玻璃液位计 管壁光滑-贮罐/管道宜用不锈钢材，最好用316L。 输送泵进入储罐的空气经过过滤进入储罐的空气经过过滤：贮罐须安装0.2疏水性呼吸器设有消毒设有消毒/灭菌装置灭菌装置：贮罐/管道须有灭菌、消毒接口，若采用蒸汽灭菌，应设置足够的疏水器纯水/注射用水的贮存，分配系统的设计要求1A.316L不锈钢制作，内壁电抛光并钝化处理。B.贮水罐安装0.2 疏水性的过滤器并可加热消毒。C.采用蒸汽消毒时，设有足够蒸汽接口和疏水器相应的湿度、压力表；疏水器的选型要适应压力和凝水流量。D.应设加热夹套，或回路上安装加热器

26、以保持水温。E.贮罐内维持一定的压力，并设有安全排放阀，必要时，可有隋性气体维持正压，以预防输送泵吸口发生气蚀。F.输送泵耐受高温，并选择机械密封，为保持管路稳定的压力，泵的性能曲线中扬程随流量变化应较小。电机功率应足够大。G.泵的润滑剂采用纯化水本身。H.管路采用热熔或氩弧焊接连接，或者采用卫生夹水分段连接，两段连续的管壁差不大于0.5mm。注射用水的贮存、分配系统的设计要求I. 管路上有一定的倾斜度，便于排放存水。J. 用蒸汽灭菌时，管线上应设有足够的疏水器；疏水器的选型应与压力和流量相配。K. 管路采用循环布置，回水流入贮存罐，回水应装用压力调节阀和流量显示器。L. 使用点装阀门处的死角长度不应大于支管内径的3倍。M. 管线上主管、支管上的阀门宜采用不锈钢隔膜材料应耐受高温消毒，常为聚丙氟乙烯材质。N. 贮