大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素作用机制

1、第四十章第四十章 大环内酯类、林可霉素类大环内酯类、林可霉素类 及多肽类抗生素及多肽类抗生素(Macrolides, lincomycins and polypeptide antibiotics） LiuminghuaLiuminghua泸州医学院药理学教研室泸州医学院药理学教研室 第一节第一节 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素分类分类抗菌作用及机制抗菌作用及机制(掌握掌握)耐药机制耐药机制（略）（略）体内过程（略）体内过程（略）代表药代表药(掌握掌握)是一类具有是一类具有14 14 1616元大环内酯元大环内酯基本化学结构的抗生素基本化学结构的抗生素（16元环）元环）第一代大环内酯类第一代

2、大环内酯类：红霉素红霉素 乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素 麦迪霉素麦迪霉素 吉他霉素吉他霉素 交沙霉素交沙霉素（14元环）元环）第二代大环内酯类：第二代大环内酯类：克拉霉素克拉霉素 罗红霉素罗红霉素 阿奇霉素阿奇霉素 罗他霉素罗他霉素（14元环）元环）（15元环）元环）（16元环）元环）分分 类类第三代大环内酯类第三代大环内酯类：酮基大环内酯类者。酮基大环内酯类者。有有泰利霉泰利霉 素素和和喹红霉素喹红霉素 一、抗菌作用及机制一、抗菌作用及机制抗菌作用抗菌作用抗菌谱抗菌谱（窄（窄,与青霉素相似而略广）与青霉素相似而略广）第一代第一代第二代第二代抗菌活性：抑菌作用（治疗剂量）抗菌活性：抑菌作用（治疗剂

3、量）大多数大多数G菌包括菌包括MRSA有效有效 极少数极少数G 杆菌杆菌(百日咳杆菌、嗜血杆菌百日咳杆菌、嗜血杆菌) G 球菌：脑膜炎双球菌球菌：脑膜炎双球菌部分厌氧菌部分厌氧菌其它：军团菌、弯曲菌、支原体、衣原其它：军团菌、弯曲菌、支原体、衣原 体、弓形虫体、弓形虫 、非典型分枝杆菌、非典型分枝杆菌抗菌谱扩大，抗菌活性增强，对抗菌谱扩大，抗菌活性增强，对G 杆杆菌有效菌有效抗菌作用机制抗菌作用机制抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成: :不可逆地结合到不可逆地结合到50S50S亚基亚基14元大环内酯类阻断肽酰基元大环内酯类阻断肽酰基t-RNA的移位的移位16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应元

4、大环内酯类抑制肽酰基的转移反应少数促使肽酰基少数促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离从核糖体上解离特点：特点：与林可霉素类和氯霉素合用可发生拮抗作用与林可霉素类和氯霉素合用可发生拮抗作用对哺乳动物细胞几无影响对哺乳动物细胞几无影响二、耐药机制二、耐药机制产生灭活酶产生灭活酶靶位改变靶位改变 （核糖体的结合部位甲基化产生耐药）（核糖体的结合部位甲基化产生耐药）摄入减少和外排增加摄入减少和外排增加酯酶、葡萄糖酶酯酶、葡萄糖酶(水解酶水解酶)磷酸化酶、乙酰转移酶和磷酸化酶、乙酰转移酶和核苷转移酶核苷转移酶(钝化酶钝化酶) 1.在酸性环镜中不稳定在酸性环镜中不稳定, 故常制成故常制成 2. 轻、中度轻、

5、中度G+G+菌菌( (金葡菌金葡菌)感染及对青霉素耐药或感染及对青霉素耐药或 过敏的患者；过敏的患者； 3. .亦用于亦用于军团菌病军团菌病、弯曲杆菌弯曲杆菌所致败血症或肠炎所致败血症或肠炎 、支原体肺炎、沙眼衣原体支原体肺炎、沙眼衣原体所致的婴儿肺炎及所致的婴儿肺炎及 结肠炎、结肠炎、白喉带菌者白喉带菌者。 4. 不良反应主要有不良反应主要有胃肠道反应胃肠道反应 和和 肝损害肝损害红霉素红霉素(erythromycin) 克拉霉素克拉霉素对酸稳定对酸稳定, ,但但首过消除明显首过消除明显。第二代大环内酯类第二代大环内酯类, ,抗菌活性抗菌活性强于红霉素强于红霉素。对对G G+ +菌、嗜肺军团

6、菌菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体肺炎衣原体的作用是的作用是大环内酯类中大环内酯类中最强者最强者应用同红霉素，亦与甲硝唑合用于消化应用同红霉素，亦与甲硝唑合用于消化性溃疡的性溃疡的抗抗HPHP治疗治疗( (可用阿莫西林替换可用阿莫西林替换) )。不良反应的发生率低。不良反应的发生率低。 阿奇霉素阿奇霉素抗菌谱抗菌谱较红霉素略广较红霉素略广，且对且对G 菌抗菌活性强于菌抗菌活性强于 红霉素红霉素。甚至于对某些细菌表。甚至于对某些细菌表 现为现为杀菌效应杀菌效应。第二代大环内酯类第二代大环内酯类, 对对肺炎支原体肺炎支原体的作用是大环的作用是大环内酯类中内酯类中最强最强的，但对的，但对金葡菌、肺炎球菌金

7、葡菌、肺炎球菌的抗菌活的抗菌活性性弱于红弱于红霉素。霉素。耐酸，口服用于耐酸，口服用于呼吸道感染呼吸道感染的治疗的治疗不良反应较红霉低。不良反应较红霉低。 第二节第二节 林可霉素类抗生素林可霉素类抗生素 代表药代表药 抗菌作用抗菌作用 林可霉素（林可霉素（lincomycin）克林霉素（克林霉素（clindamycin）抗菌谱抗菌谱较窄较窄，与红霉素相似。，与红霉素相似。最主要特点是对各类最主要特点是对各类厌氧菌、厌氧菌、G+有强大有强大 抗菌作用。抗菌作用。但对但对 G-杆菌、肠球菌、杆菌、肠球菌、MRSA、肺炎支、肺炎支原体原体无效。无效。 机制机制（与红霉素相同）（与红霉素相同） 与与G

8、+菌菌核糖体核糖体50S亚基结合，阻止蛋白的合成亚基结合，阻止蛋白的合成 注意：注意：林可霉素林可霉素 + 红霉素红霉素 拮抗作用拮抗作用 临床应用临床应用对厌氧菌有高效对厌氧菌有高效厌氧菌所致的口腔、厌氧菌所致的口腔、腹腔和妇科感染。腹腔和妇科感染。骨组织中浓度高骨组织中浓度高金葡菌所致的急、慢金葡菌所致的急、慢性骨髓炎及关节感染性骨髓炎及关节感染首选首选。 主要不良反应主要不良反应: 有胃肠道反应，腹泻发生率有胃肠道反应，腹泻发生率高高, 长期用药可致长期用药可致假膜性肠炎假膜性肠炎 第三节第三节 多肽类抗生素多肽类抗生素 万古霉素类万古霉素类代表药代表药抗菌作用抗菌作用机制机制万古霉素（

9、万古霉素（vancomycin）去甲万古霉素去甲万古霉素主要对主要对G菌具有强大杀菌作用，尤菌具有强大杀菌作用，尤其是对其是对MRSA和和MRSE。抑制细胞壁粘肽的合成抑制细胞壁粘肽的合成繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂临床应用临床应用 不良反应不良反应严重的严重的G菌感染，菌感染，特别是特别是MRSA、MRSE和肠球菌属所致感染。和肠球菌属所致感染。对对-内酰胺类抗生素过敏者的内酰胺类抗生素过敏者的严重严重感染感染其他抗生素引起的其他抗生素引起的伪膜性肠炎伪膜性肠炎。耳毒性、肾毒性、过敏反应、胃肠反应。耳毒性、肾毒性、过敏反应、胃肠反应。避免与氨基糖苷类、高效类利尿药合用避免与氨基糖苷类、高效类利尿

10、药合用Summary（1）1. 大环内酯类抗菌谱的特点：大环内酯类抗菌谱的特点： “广广”在对在对 有效有效2.大环内酯类大环内酯类的抗菌机理：的抗菌机理：3. 红霉素用于红霉素用于红霉素的不良反应有红霉素的不良反应有:4. 第二代大环内酯类有第二代大环内酯类有与青霉素相似而略广与青霉素相似而略广抑制蛋白质的合成抑制蛋白质的合成轻、中度轻、中度G+菌菌(金葡菌金葡菌)感染及感染及对对青霉素耐药或过敏的患者；青霉素耐药或过敏的患者；亦用亦用于于军团菌、弯曲杆菌、支原体、军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者衣原体感染、白喉带菌者军团菌、军团菌、“四体四体”、弯曲菌等、弯曲菌等克拉霉素克拉霉素, 阿齐霉素阿齐霉素胃肠道反应和肝损害胃肠道反应和肝损害5. 林可霉素类主要作用于林可霉素类主要作用于 对对 无效无效6. 林可霉素类的抗菌机理：林可霉素类的抗菌机理：7. 林可霉素类主要特点：林可霉素类主要特点：8. 林可霉素类首选用于：林可霉素类首选用于：9. 万古霉素类避免与万古霉素类避免与 合用合用10.万古霉素类的抗菌机理：万古霉素类的抗菌机理：11.万古霉素类主要用于