06212103 外文文献

1、一、检索策略与结果1 检索数据库：中国知网 检索关键字：紫杉醇的合成项目文献期刊博硕士会议报纸外文文献专利数量（条）9716548638142639303898检索结果：检索步骤简述：打开“中国知网”首页 在全文检索一栏输入关键字“紫杉醇的合成”点击“检索” 分别点击文献、期刊、博硕士、会议、报纸、外文文献、专利。2 检索数据库：欧洲专利局 检索关键字：synthesis of taxol 检索结果： 25条检索步骤简述：打开“欧洲专利局官网”首页 点击“Searching for patents”在“Site search”下输入关键字“synthesis of taxol”点击“Searc

2、h”点击右侧“Find European and worldwide patent documents”在“Smart search”下输入关键字“synthesis of taxol”点击“Search”检索到25个结果点击第九个“Short synthetic route to taxol and taxol derivatives”点击“Original document”点击“Download”即可下载原文献。二、外文文献翻译（一）翻译部分（从第1页至第14页的主要内容）：紫杉醇和紫杉醇衍生物的短合成摘要对短路线紫杉酚环系统的核心骨架的全合成进行说明。相同的序列的变换可以导致以使7-羟

3、基系列，并连接所需的A环中的额外碳原子。紫杉烷骨架的步骤的数目是13，使得它是从容易得到的廉价的起始原料的最短路线。发明背景1.发明的领域本发明涉及紫杉醇，紫杉醇中间体，紫杉醇前体和新型紫杉醇相关的通过这些可进入的前体的化合物的化学合成。还描述了药物组合物和使用具有紫杉醇样活性的新化合物的方法。2.相关技术的描述二萜生物碱紫杉醇合成在过去的十年里对于全合成来说一直是流行的靶标；然而，它是最近才需要的一个全合成已经采取了一个新的紧迫性的鉴于乳腺癌治疗的重要性医疗（时间，1991年）和对肾脏疾病一种可能的治疗（制药和生物科技日报，1994年）。紫杉醇是在第二阶段/相位不适的临床试验，并显示出极有前

4、途的活性，特别是抗卵巢癌，乳腺癌和肺癌（Rowinsky等人，1990）。紫杉醇具有目前所使用过其他抗肿瘤剂的几个优点，包括其相对于其他的抗肿瘤剂相对缺乏毒性，例如长春碱和长春新碱。因此，紫杉醇已成为包括在学术界和在制药工业中的大量的抗肿瘤程序的焦点（1990 Klingston，等人，; Winkleer，1992;Swindell，1991）。不幸的是，这方面的努力，意在探索全方位的肿瘤对紫杉醇化疗的响应会严重受紫杉醇本身的稀缺性限制。紫杉醇是从北美红豆杉树中分离的，但仅有非常少的量，需要一个耗时的纯化。红豆杉树是一种环保保护物种，不能被认为是紫杉醇的永久源。即使不是这种情况，总的紫杉树数

5、量预计收率只够紫杉醇大约一年的临床需要。即使紫杉醇供应量充足，药物的药效比较低是明显的，因此特别需要获得数量多的足以开发多种活性衍生物和这种有前途的药物的类似物。法国研究人员最近声称紫杉醇的某些衍生物比母体更有效,例如泰素帝（Mangatal，等人，1989;Colin，等人，1988）。每名病人的治疗方案目前要求500毫克的剂量水平，使之更有必要发明药物的备用来源或设计一个高效化学合成。目前的供应量不足以负担所有患者的治疗，对他们这些药物是有限的。因此，有必要提供足够的紫杉醇来有效地用于大批量（> 100公斤）的化学合成，并具有足够的灵活性以提供类似物来探索构效关系（SAR）。对于紫杉

6、醇和泰索帝这样的构效关系是当前研究的主题（参见，例如，Ojima，等人，1994，）。类似物和紫杉醇的衍生物提供潜力进行更有效的乳腺癌治疗以达到开发更多的选择性和更高的药效的目的。此外，与大多数癌症治疗一样，治疗阻力通常是会遇到的，因此要创造了必要的活性母体化合物的第二代和第三代的衍生物。目前，研究小组尝试开发紫杉醇的全部或部分合成，同时有了一定的进展，已经开发了三十到四十个步骤的顺序上的多步合成（Borman，1991）。成为任何真正实用的商业用途的历程是相当长的，如任何超过25个步骤的合成不被认为是实用的（科学，1994）。紫杉醇的合成应不超过约20步以上，合成为对映体是至关重要的。紫杉酚

7、的合成，然而，由于它不同的官能团的复杂性，因此很难预测在其它位置的分子的一部分的修饰的效果。最近，紫杉醇的全合成已经被报道（Holton，等人，1994; Nicolaou等，1994）。与科学意义相比，这些对于紫杉醇的合成没有呈现在商业上可行的路径，由于合成步骤的数目是相当多的，总产率也很低（科学，1994）。因此，希望开发一种简单的、高效的合成紫杉醇的方法。中间体沿线和最终产物将提供化合物，以便能够确定构效关系的影响。这将导致紫杉醇的自然形态的改进，并提供降低毒性和提高疗效的有效途径。发明内容本发明寻求通过提供一个相对短的、有效合成的紫杉醇的核心结构以克服这些和其它的在现有固有技术中的缺点

8、。公开的合成从一开始就处理大量官能团的所有问题，而不是简单地在其上进行研究的研究模型。此外，该策略是适合于大规模操作中，采用的反应和可获得的试剂能够用于通过过程制造基经历在制药工业中容易获得。最重要的是，该合成考虑到该分子的复杂性，包括相对少的步骤。作为一般规则，20个步骤的二萜的合成（20个中心C原子）是可以接受的。所添加的多氧的功能复杂性，预计将增加至少10个步骤，即总共30步骤。这个发明中，利用现成的和便宜的原料，提供了紫杉醇的全合成显著更少的步骤。如本文所披露的，紫杉醇A / B / C系统的全合成用了13个步骤来完成（参见方案21）。与此相反，最近公布紫杉醇的全合成由两个不同组分;H

9、olton，等。 （1994）和Nicolau，等ren 。 （1994年）如果从简单，商用材料假设似乎需要45-50步。本发明提供了紫杉醇中的A，B和C环的全合成的市售实践，并允许在位置7，8，12，16，和17的各种结构改造。对两个主要的合成路线进行说明。第一种方法涉及7元环的环扩展，中间插入一个8元环，以提供紫杉酚的B环。在第二种方法中，B环合成包括七元，-环丙烷，和八元，-内不饱和的酮，然后由内部环丙烷键，得到八元B环的还原性或亲核开口。第二个策略更直接提供的八元环。紫杉烷编号系统和紫杉醇相应编号系统示于图。图1A和1B。有几个优点本文所述的合成方法。一个主要的优点是合成的紫杉醇的A，

10、B，C环系统不需要复杂的或昂贵的原料。整个合成是可能从简单的，廉价的，并且可商购的前体获得。在方案2中，即，三溴代酯的丙酸和异丁烯酰基氯（或取代的类似物，例如，在异丁烯酰基的甲基由烷基或芳基取代），可以通过选择，例如采用称为起始原料，任何的，-内不饱和酸氯化物相对宽度的选择。由酰氯提供的甲基或其它R基团将最终提供的19位取代基的紫杉醇系统。不同的保护基团也可以使用其他比叔丁基二甲基硅烷。这些保护基团被认为是标准的醇保护基团的通常范围和应用，它们是稳定的，以随后的醛醇或克莱森反应，氢化铝锂还原和氧化重排条件来选择。因此，这将排除酯如乙酸盐等等。这些反应见下面的方案1-8。STR1（见文献原文）化

11、合物9（方案5）是通过化合物5的缩合与任何数目取代呋喃合成。其中R1是甲基，在C-16、C-17甲基紫杉醇是从呋喃的C-3甲基而得。根据条件，该取代基在呋喃的2-位可以是一种醛或酯。醛呋喃反应通常在-78下运行（CO2-丙酮）。其中，2-取代酯的反应可以在室温下，例如在25下运行，如果四氢呋喃环扩展发生在7元环的前体的上半部分，然后C-4甲基也成为C-16、 C-17甲基。甲基基团可以被烷基，芳基等取代。另外，醛醇反应可在其中酯代替呋喃醛用不同氨化物碱存在下进行。在甲基中相似的变化可以被采用。STR2（见文献原文）化合物7 tp得到10（方案6）的还原是使用氢化铝锂的四氢呋喃得出，但类似的结果

12、使用硼氢化锂也可获得。硼氢化物是在手性系列中选择的试剂。STR3（见文献原文）化合物10与三苯甲基的羟基的选择性保护的示意图7所示。羟基也可以被保护用叔丁基二甲基硅烷或任何其他常用的醇保护基。受保护的呋喃化合物12方便地氧化为单线态氧的吡喃。通常人们会采用氧气和感光剂，如孟加拉玫瑰红在光存在的条件下作为钨灯（方案8）。叔丁基过氧化氢/ VO（乙酰丙酮）2，也可以用于将12转换成14。STR4（见文献原文）14，15至cycloheptenones 18,19,20，和21的转换很容易通过乙酰化（方案9）来实现。在优选的实践中，乙酸酐被反应，但其它的酸酐也可以反应。所述内鎓盐和随后的环化，生成可

13、以是在甲苯中，在温度范围为25 - 110。其它溶剂可以使用二氯甲烷，乙腈，二甲基甲酰胺，四氢呋喃等。STR5（见文献原文）很明显，这种合成方案容易适用于各种如图2中所示的具有一般结构的cycloheptenones的合成。因此，R，R'和R“基团可以是甲基或几乎任何烷基或芳基。PG代表一个保护基。而苄基作为保护基团是优选的，甲氧基甲基（MOM）也可使用，以及被取代的苄基醚，例如4-甲氧基苄基。这样的合成法的基于使用一个羟甲基取代的呋喃。所述羟甲基衍生物选自呋喃酯如化合物24通过还原剂将酯还原成相应的醇如氢化锂铝，转化成二锂衍生物，例如获得与正丁基锂，然后用二氧化碳处理，以得到在5位和

14、转换原酯的酸基团引入的醇基的目的。所得羟基酸可以转化成di-O-苄基衍生物，并随后水解成其可被转化成酰基氯酸。这种合成方案允许在OR基团上的转变，例如，OMOM。这示于方案10。STR6（见文献原文）方案11示出了本发明者的合成方案，以提供紫杉醇的B和C环中的适当的、正确的绝对构型。这种相同的反应顺序也被用来制造7-脱氧类似物。这示于方案12。STR7（见文献原文）不同的手性助剂也可以使用。除了降麻黄碱所示，例如，苯基甘氨醇及其它类似化合物作为技术人员所熟知的。在所示的例子中，并作为将与其它手性助剂的情况下，手性辅助剂可以被回收和再循环。酯5被转换成手性酰胺30，并进行与呋喃酰氯29克莱森缩合

15、反应，得到中间体31，其减少与硼氢化锂，得到32。的伯醇基团32被选择性保护，可以是三苯甲基或叔丁基二甲基醚，得到33。33使用了显示程序或为单线态氧氧化重排提供了pyranenone 34。乙酰化和加热的甲苯在DBU存在条件下提供了化合物35。类似的变换序列可在7-脱氧系列中完成，得到化合物38（方案12）。在7-脱氧系列下环扩展示于方案13和14。共轭加成的溴化镁甲基由铜催化得到39。使用乙基，丙基等格氏试剂引起不同的C-17基团，并且可以被用于在该位置提供其它烷基，乙烯基，烯丙基，或芳基。除去醇保护基团，得到化合物40。在CO键和分子内缩酮铅还原裂解化合物41。伯醇可通过形成三氟甲磺酸酯

16、衍生物42的被激活。伯醇活化并不仅限于使用三氟甲磺酸酯基团和其它活化基团如甲磺酸酯，甲苯磺酸酯等也可以采用。STR8(见文献原文)在极性溶剂中化合物42的溶剂解如甲醇导致扩环的7元B环至8元环43。而甲醇是优选的溶剂，其它醇可以被使用，包括乙醇，丙醇，丁醇，异丙醇，等。酮43容易形成暴露在弱酸性条件下，缩酮44。在7-脱氧系列，醇41被氧化为醛45（方案14）。当与三氟化硼合乙醚，三氟化硼，二乙基醚，45经过重排，得到化合物46。化合物46在B环和C环之间的正确的反式融合。在方案15所示的合成高度概述了其余环上的碳原子，并允许环扩展而无需对所述氧桥的还原裂解的路由与钾双（三甲基甲硅烷）中/多聚

17、甲醛化合物39的处理得到的烯酮47。共轭加成硝基丙烷，得到48，用碳酸钾在二甲亚砜条件下来完成。而硝基丙烷是用来说明这种合成，其它硝基烷烃可以被使用，从而允许在12位具有不同的取代基。除去TBS保护基团的由硝基到羰基的转化（Nef反应），得到49。STR9（见文献原文）（二）翻译部分（从第15页至19页）：化合物49的氧化得到醛50。苯甲基醚随后经三氟甲磺酸酐的氢解，得到三氟甲磺酸酯51。51的处理在60下用甲醇/ 2,6-二 - 叔 - 丁基-4-甲基吡啶，导致扩环，得到52，其迅速地形成了呋喃53，并最终得到化合物54的加合物。化合物54的结构通过X射线证实。呋喃环可以优先形成环扩张，看方

18、案16。50的处理用对甲苯磺酸的苯，得到加合物55。氢，三氟甲磺酸酯形成与溶剂分解在甲醇中，得到53，将其迅速转化为54。溶剂分解在其它醇溶剂（如乙醇）可被采用。STR10（见文献原文）方案17还显示了不同基团在C-12的合成取代。如所讨论的，这可以很容易地通过使用不同的硝基烷烃基团获得。STR11（见文献原文）最短对B / C和A / B / C环系统的方法是将环丙烷上C-C键断裂。方案18显示了活化烯酮如59（-CN可被-COMe，CO2R取代），可以被环丙烷化，得到加合物60。20与溴的处理，接着进行氰化钠或氰化钾的反应生成59。活化烯酮59当暴露在isopropyltriphenylp

19、hosphorane反应 95时很容易转化为60，。STR12（见文献原文）当60被暴露在还原裂解条件（例如，萘钠/ THF中）的内部环丙烷C-C键被裂解，在95%时得到61。61的结构和立体化学，用X射线晶体学获得。腈61发生反应与乙烯基锂，处理后得到的酸性，紫杉醇precurser 63。62治疗用二异丙氨基锂后跟Eschenmosers盐（CH 2 = NME2+ I-）和反应所产生的甲基碘/乙腈的加合物中，接着在四氯化钛下生产63。这是为了芯紫杉烷骨架的优选途径，因为它是一种因为高产率而令人惊奇地只有几个步骤。总体上，所讨论的合成方法允许在紫杉酚的A，B和C环的7，8，12，16，和1

20、7的位置（图3）的键的结构变化。紫杉醇和紫杉醇样化合物的合成提供了一种有效和商业上可行的途径，更重要的是，新型紫杉醇和中间体的合成路线，以提供接入到第二代和第三代紫杉酚的衍生物。本发明不仅提供了紫杉醇和相关化合物的高效合成路线，也可以了解到紫杉醇中间体，从而提供治疗性优点，例如降低紫杉醇衍生物的毒性。因此，发明人设想，许多这些化合物将是有益的，不仅在紫杉醇的全合成的重要中间体，也可作为治疗剂本身。这些化合物可以容易地配制用作药剂，并且可以用于以口服或肠胃外给药来制备。对于在水溶液中的肠胃外给药，例如，该溶液应当适当地缓冲，如果需要，液体稀释剂首先使其等渗用足够的盐水或葡萄糖。这些特殊的水溶液特

21、别适用于静脉内，肌内，皮下和腹膜内给药。在这方面，可使用的无菌水性介质将在根据本公开内容的技术人员已知的技术。例如，一个剂量可以溶解于1ml等渗盐水和任何添加的皮下输液中至1000毫升，或在输液的建议站点注射（参见，例如“Remingtons Pharmaceutical 科学”第15版，页1035-1038和1570-1580）。剂量的一些变化将必然依赖于受试者的状况而变化。负责施用的人会在任何情况下确定合适的剂量给个体对象。在配制后，为的是治疗有效的解决方案将被给予与剂型相容的方式，并在这样的量。所述制剂容易施用以各种剂型，如注射液，如所提到的，或作为药物胶囊，口服制剂等。所有这些制剂中，

22、无论是用于口服或注射给药，当然会被制备成是“药学上可接受的”，即与分子实体和组合物不产生过敏或类似的不良反应，当施用于人。附图的简单说明图1A表示了紫杉烷环系结构和编号。图1B表示了紫杉醇的结构，其中Ac表示乙酸酯基团和BZ苯甲酰基。图2表示了从所公开的合成，如在紫杉酚和紫杉酚衍生物的合成中的关键中间体是有用的访问数cycloheptenone化合物。将R，R'和R“基团独立地是低级烷基，芳基或氢。保护基团（PG）是典型的苄基，甲氧基甲基（MOM）或4-甲氧基苄基。图3表示了紫杉酚的A，B和C环，其中不同的基团可以被取代的位置上。图4表示紫杉酚的降解。优选实施方案的详述有紫杉醇的两个重

23、要的构效关系（SAR）的功能，应考虑到在合成设计。氨基醇侧链的C-13是用于抗肿瘤活性是必需的（Ojima,等人，1992;Farina,等人，1992;Georg,等人，1992）。方法是将已有的C-13醇的转化成紫杉醇（Denis,等人，1988;Holton，1991;Holton，1992;Holton，1993）。氧杂环丁烷，C-20，C-4和C-5，也似乎是全生物活性所必需的（Samaranayake，等人，1991;Denis,等人，1988）。简单的模型研究表明，氧杂环丁烷官能团很容易构建（Magee,等人，1992;Berkowitz，等人，1987; Lin,等人，1987

24、; Nicolaou，等人，1992），近期的工作也描述更复杂的化合物与氧杂环丁烷完好（Kingston，等人，1990）。在下列实施例中，两个系列的化合物被描述,一个与所有的氧的作用，而另一个作为7-脱氧系列。例1本实例显示了策略性地提供了基础的紫杉醇芯结构的立体选择性合成一个hydroxypyranenone。该反应示于方案1至9与在图中的数字对应于该化合物的合成被描述。起始物料是乙基-6-甲基-5-氧代-6-庚3，包含碳原子数的C-9，8，19，7,6，5,4和紫杉醇芯20。酯3是已知的化合物，并且很容易地在大范围（354克。，92），由双（三苯基膦）合钯（）氯化物催化的甲基丙烯酰氯偶联

25、在甲苯中的有机锌试剂2（Smith，等人，1973;。Tamaru，等人，1988）。4-溴丁酸乙酯可被直接转化为乙基-6-甲基-5-氧代-6-庚3（Jubert和Knochel，1992年），通过进行正BU4N +I-的存在完成上述反应 。C-5的羰基选择性地用硼氢化钠/铈（）七水合氯化减少乙醇，得到（+ - ） - 5-羟基-6-甲基-6-庚烯酸乙酯4（265克，80）（Luche，1978）。4的两种对映体很容易合成。减少了C-5羰基与硼烷 - 二甲基硫醚的四氢呋喃中的手性剂的催化量存在（S）-（ - ）- 二苯基-2-吡咯烷甲醇oxaazaborole得到的4 个5R对映体。（89）（

26、Corey，等人，1987;Corey和Bakshi，1990; Mathre，等人，1991; Jones,等人，1991）。对映体过量为> 93通过自衍生莫舍酯的1H NMR谱来判断。为（R）-（-）- 二苯基-2-吡咯烷甲醇oxaazaborole催化剂，得到4个5S对映异构体，其对应于紫杉醇的在C-7仲羟基的天然绝对构型。这条路线是不依赖于天然存在的手性起始材料，从而得到进入前体的两个对映体。试剂的手性被应用于催化量。在4的仲羟基被保护为叔丁基二甲基甲硅烷基醚（TBS）通过用TBSOTf / NEtPr I2，得到5（98）;例如，其它保护基也是合适的，例如，甲氧基甲基（MOM）

27、醚。5与在-78下与二异丙氨基锂在四氢呋喃中反应，接着为无论-2-糠醛或3-甲基-2-糠醛，得到羟醛产物分别为7（98）和8（100）。醛醇缩合反应得到的两组非对映体可被分离的。在光学活性的一系列的立体化学的呋喃甲醇并不重要，但邻近乙酯新创建的不对称碳原子（C-4，紫杉醇numering）控制在季甲基的绝对立体化学构型（C-8，紫杉酚的编号）。以控制在C-4的绝对立体化学（并且最终在C-8）的（1S，2R） - （+） - 降麻黄碱用作可回收的手性助剂（量具和Evans，1989;埃文斯等人，1981。 ;埃文斯等人，1981）。在更高氧化水平（克莱森缩合）相同类型的缩合进行。5治疗和3-甲基

28、-2-糠酸酯与锂双（三甲基甲硅烷基）酰胺在treathydrofuran在25下，得到的-半酮酯9（> 95），为非对映体的混合物。7，图8和9都通过非对映体有两个目的的随后的反应被采取;首先，以评估在一个相对和绝对立体化学意义上的分子内吡喃鎓叶立德环化的立体化学的要求;其次，有获得紫杉醇的前体的生物评估的不自然seteroisomers。只有天然紫杉酚绝对立体化学如图2所示。但应理解的是，所有的非对映体和它们的镜像图像被容易地分离，以允许在纯的形式，而不是混合使用。纯非对映体中的光学活性系列分离键吡喃鎓叶立德环化之后，最好进行。如实施例3中描述的使用中的7-氧系列的手性辅助剂的方法使分

29、离是不必要的，而且一单一光学活性的天然的绝对立体化学20和21的版本变得可用。用氢化铝锂在四氢呋喃中还原的7加入在-78下并加热至25。得到10（99）。类似地，减少8，得到甲基 - 模11（100）。在10和11的伯羟基基团被保护为三苯基甲基醚（三苯甲基醚）等。10与二氯甲烷中的三苯基甲基氯反应，随后加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶（DMAP，0.1当量）得到的三苯甲基醚12（97）。类似地，甲基类似物11，得到相应的三苯甲基醚13（> 90）。其它保护基团为伯醇可以使用;例如，初级叔丁基二甲基硅烷醚。呋喃甲醇12在二氯甲烷与叔丁基过氧化氢在氧钒基乙酰基丙酮（Ho和塞普，1983）催化量的

30、在-10下的存在下氧化，得到重排hydroxypyranenone 14（98）。甲基类似物13在98的产率得到15。该hydroxypyranenone 14转化为它的衍生酯16通过用在含吡啶的二氯甲烷或三乙胺和4-二甲基氨基吡啶（DMAP）催化量的乙酸酐。这是没有必要纯化醋酸，因为它可以直接在吡喃鎓叶立德环化反应中使用。例2关键的反应用于芯紫杉醇结构的合成示于方案9。这项工作的结果表明，在C-4取代基的立体化学控制的角甲基的在C-8的立体化学。对于紫杉醇的编号系统示于图 1。吡喃叶立德环化乙酸酯16是在C-7位的单一立体异构体和在C-4的混合物。其他两个手性中心在16转换成的吡喃鎓叶立德中

31、间的A / B破坏。因此，原则上，加热16应该引起两吡喃叶立德A和B可以进行分子内的环加成给四品18，20，22和23。在将外消旋系列相同的化合物会随着其镜像对映体来形成。同样的情况也普遍存在对甲模拟系列。出乎意料的是，加热16在DBU存在二氯甲烷或更迅速地在甲苯中，得到仅2环加成生产18和20（65-85）（Katritzky和Dennis，1989）。这个结果表明，在C-4取代基的立体化学控制的角甲基的C-8的立体化学。在C-8：甲基始终是反式的C-4取代基。的甲基基团在C-8也总是反到在新形成四氢呋喃环的氧桥，以保持该环的环己烷环的热力学优选的顺融合。这个结果是显著因为它显示16的所有可

32、能的立体异构体，只有一个，即4R，7S非对映体的是，给出在两个C-7和C-8的正确的绝对立体化学。在该外消旋系列18的相对立体成立由单晶X射线晶体学。在光学活性的系列18的镜像的绝对立体化学，建立了一个派生莰烷酸酯的单晶X射线晶体学。同样在甲基系列加热17在DBU在二氯甲烷或甲苯的存在下，得到19和21（65-85）。异构体18/20和19/21可通过分级结晶或通过脱三苯甲基衍生物的色谱法来分离。三环烯酮21中包含的碳原子的C-2，3，4，20，5，6，7，8，19，9，10，11，15和16（或17）的紫杉酚核的。C型环是完整的，并且B环需要一个碳环扩展从一个七元环至8元环，完成碳骨架。基于

33、这些结果，使用更精细的呋喃并入注定要成为八元环的一部分，一个额外的碳原子上进行一系列转换。这些反应见下面的方案10-17。已知呋喃24减少用氢化铝锂，得到衍生的醇25。醇25用正丁基锂，随后用二氧化碳，得到酸26进行处理。26治疗用苄基溴/氢化钠/二甲基甲酰胺，得到27，其使用氢氧化钠在异丙醇中直接水解成酸28。酸28转化成酰氯29通过用草酰氯（钠盐）。酰氯29与来自酰胺30衍生得到其减少用硼氢化锂，得到二醇32和可收回手性辅助剂的加合物31中的烯醇锂处理。二醇32被保护为叔丁基二甲基甲硅烷基醚33或三苯甲基醚。（方案11）。醚33，用叔丁基氢过氧化物的乙酰丙酮钒（Ho和Sapp，1983）催

34、化量的在-10下的存在下，得到重排hydroxypyranenone 34氧化。该hydroxypyranenone 34转化成其衍生乙酸通过用在含吡啶的二氯甲烷或三乙胺和4-二甲氨基吡啶（DMAP）催化量的乙酸酐。这是没有必要纯化醋酸因为它可以直接在下一阶段中使用。加热在二氯甲烷或更迅速的甲苯醋酸DBU存在都给只有两个环加成产物35（79来自31）和对应于18/19的非对映体。只有具有正确的绝对构型的非对映体，即显示35。在系列与手性助剂，如实例3中所述，化合物35，得到单个非对映体，并没有要求来自非天然立体异构体的任何分离。三、总结通过对本次的外文文献的检索和翻译和相关的知识检索，我对紫杉醇的基本结构有了一定的了解：由于紫杉醇这一天然分子中原子数目众多，并且成键方式多样，使得它的合成极其具有复杂性和挑战性，并成为有机合成化学家所面临的共同难题，在全世界共有40多个一流的研究小组从事于紫杉醇的全合成工作。紫杉醇是由带四个环的母核以及一个带有酰胺等基团的苯丙酸脂侧链构成母核中的四个环，分别标记为A、B、C、D，其中A环、C环为六元碳环，B环为八元碳环，D环为含氧四元环，此外还有十一个手性碳原子，是一个结构相当复杂的天然有机化合物。对紫杉醇的合成研究经历了漫长的过程：1963年美国化学家瓦尼和沃尔首次从一种生长在美国西部大森林中名叫太平洋杉的树