利伐沙班作用机制及药理学性质

1、利伐沙班作用机制及药理学性质内 容利伐沙班研发历程利伐沙班研发历程凝血途径、利伐沙班作用机制凝血途径、利伐沙班作用机制利伐沙班药代动力学、药效学利伐沙班药代动力学、药效学内 容利伐沙班研发历程利伐沙班研发历程凝血途径、利伐沙班作用机制凝血途径、利伐沙班作用机制利伐沙班药代动力学、药效学利伐沙班药代动力学、药效学抗凝药物发展趋势：单靶点、直接、口服方便普通肝素VKA低分子肝素1930s1940s1980s单靶点、 直接、有效、安全、方便Xa+IIa（1：1 ratio）依赖ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖AT200220042008静脉间接Xa抑

2、制剂口服IIa抑制剂口服Xa抑制剂XaIIaXa,依赖AT单靶点抗凝药单靶点抗凝药凝血因子直接抑制剂多靶点抗凝药多靶点抗凝药香豆素类，肝素类利伐沙班-研发里程碑满足血栓治疗领域未满足的需求1998 BSP确定血栓治疗领域未满足的临床需求1999 从众多的化合分子中筛选出了“利伐沙班”2000 临床前研究2002 临床研究阶段2003 II 期临床研究2005 首次公布于世（悉尼 ISTH 会议）2006 III 期临床 RECORD 研究2007 成人THR和TKR术后VTE预防适应症递交药监部门 2008 首个适应症获批(VTEp OS)2011 VTEp适应症的使用患者数超过 一百万201

3、1 欧盟批准 SPAF 和 DVTx 适应症2012 欧盟批准 PE 治疗适应症，美国批准 VTEx 适应症2014 全球已有超过 1千2百万的患者使用了利伐沙班ISTH：国际血栓形成与止血学会 OS；骨科手术内 容利伐沙班研发历程利伐沙班研发历程凝血途径、利伐沙班作用机制凝血途径、利伐沙班作用机制利伐沙班药代动力学、药效学利伐沙班药代动力学、药效学新型抗凝药：均为单一作用靶点Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:43140. AT, 抗凝血酶抗凝血酶AT间接间接Xa因子因子抑制剂抑制剂磺达肝癸钠磺达肝癸

4、钠起始阶段起始阶段扩增阶段扩增阶段血栓形成阶段血栓形成阶段纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白凝血酶凝血酶凝血酶原凝血酶原XIXXaIXaIIIIaVIIaTF非活化因子非活化因子活化因子活化因子转化转化催化催化直接直接Xa因子因子抑制剂抑制剂利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班直接直接IIa因子因子抑制剂抑制剂来匹卢定来匹卢定比伐卢定比伐卢定阿加曲班阿加曲班达比加群达比加群 TGN-167组织因子 VIIa利伐沙班 纤维蛋白原IIa 因子因子(凝血酶凝血酶 )纤维蛋白II 因子因子 (凝血酶原凝血酶原)抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆发式的生成XIIaXIaXaIXa直接抑制 Xa因子的优势Adap

5、ted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005纤维蛋白原已形成的已形成的IIa 因子因子(凝血酶凝血酶 )纤维蛋白不直接影响血小板聚集抑制1单位Xa可抑制1000单位凝血酶生成，更高效不影响已生成的凝血酶，对初级止血影响小利伐沙班: 新型口服直接Xa因子抑制剂小分子抑制剂无需辅助因子特异性、竞争性，直接作用于Xa因子活性中心同时抑制游离的、结合的Xa因子抑制凝血酶的生成作用于凝血级联反应的扩增阶段对凝血酶诱导的血小板聚集无直接作用，不影响初级止血功能Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005; Pathophysio

6、l Haemost Thromb 2004; Depasse et al., J Thromb Hameost 2005; Kubitza et al., Clin Pharmacol Ther 2005; Br J Clin Pharmacol 2007; Eur J Clin Pharmacol 2005; Graff et al., J Clin Pharmacol 2007; Fareed et al., J Thromb Haemost 2005; Tinel et al., Blood 2006, Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:59008利

7、伐沙班NNONHOSClOOO利伐沙班：治疗窗宽Xa因子在更宽的浓度范围内激活凝血作用*Esmon CT. Thromb Haemost 2009, Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:123847.020406080100120050100150200250Clotting time(s)凝血酶凝血酶Xa因子因子酶稀释度酶稀释度*模型及体外分析数据模型及体外分析数据内 容利伐沙班研发历程利伐沙班研发历程凝血途径、利伐沙班作用机制凝血途径、利伐沙班作用机制利伐沙班药代动力学、药效学利伐沙班药代动力学、药效学20mg利伐沙班与食物同

8、服生物利用度高双通道代谢和消除吸收 20mg片剂空腹口服生物利用度为 66% 当与食物同服时，相对于空腹其平均 AUC 增加 39% ，几乎完全吸收，有很高的口服生物利用度分布 血浆蛋白结合率9295%，分布容积中等代谢 约2/3 需要代谢 无活性循环代谢物产生 消除 约1/3 以活性成分原型经肾脏排泄 经代谢的2/3： 一半经肾脏消除，另一半经肝胆途径消除Xarelto Summary of Product Characteristics快速吸收口服24小时即达峰，与LMWH皮下注射相当Adapted from Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther 200

9、5;78:41221, with permission from the Nature Publishing Group. 单次给药单次给药健康志愿者健康志愿者 0利伐沙班血浆浓度利伐沙班血浆浓度 (g/L)050100150200300250410141824时间时间 (小时小时)202216128621.25 mg 利伐沙班利伐沙班 (n = 8) 5 mg 利伐沙班利伐沙班 (n = 6) 10 mg 利伐沙班利伐沙班 (n = 8) 20 mg 利伐沙班利伐沙班 (n = 7) 40 mg 利伐沙班利伐沙班 (n = 8) 80 mg 利伐沙班利伐沙班 (n = 6) 通常情况下，影响

10、用药剂量的因素通常情况下，影响用药剂量的因素使用华法林需要调整剂量使用华法林需要调整剂量使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药：使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药：无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量使用利伐沙班时大多无需剂量调整 年龄 性别 体重 脏器(尤其是肝肾)功能 不同年龄、性别、体重、肝肾功能的患者剂量差异大利伐沙班20mg/日：适用于大多数成人患者在20mg/日稳态下，特殊人群利伐沙班血浆浓度预测值基于II期VTE治疗研究数据制作的计算机模型给药后时间 (小时)利伐沙班血浆浓度 (g/l)Mueck W et al. Cl

11、in Pharmacokinet 2011;50:675686患者平均情况：60岁；80kg；CrcI 90ml/min研究人群的5/95百分位数年龄为90岁的患者CrcI约为 35ml/min的患者体重约为45kg的患者年龄为90岁且体重约为45kg的患者年龄为90岁且CrcI约为 30ml/min的患者利伐沙班为什么一般无需监测利伐沙班为什么一般无需监测?使用利伐沙班时大多无需监测药代动力学和药效学可预测药代动力学和药效学可预测治疗窗宽治疗窗宽较少的药物、食物相互作用较少的药物、食物相互作用利伐沙班的药学性质利伐沙班的药学性质1/3药物以原型通过肾脏排泄肾脏排泄2/3药物通过肝脏代谢肝脏代谢：其中一半通过肾脏排泄；另一半通过粪便途径排泄无需凝血功能监测无需凝血功能监测无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量双通道代谢：双通道代谢：口服生物利用度高口