药物性肝损害的发生机制及诊断发展以及治疗

1、药物性肝损害的发生机制及诊断发展以及治疗 肝脏是大多数药物在体内进行代谢转化的场所， 因此药物及其代谢产物很容易导致肝损害。 以前认为药物性肝损害的发病率大约为每10万用药者中有l10人发病。但法国学者 Sgro等经对81 301人研究三年认为，每 10万用药者中大约有 1115人发病。1 药物性肝损伤的发病机制根据 Zimmerman 对机制的分析，药物性肝损害可因药物的固有毒性引起， 也可因用药者的特异体质导致。 前者有剂量依赖性的， 在用药和发生肝损害之间有相对固定的潜伏期； 而后者则与遗传素质密切相关，通常是无法预测的。1 1 固有毒性 药物固有毒性引起的肝损害可以通过对肝脏细胞的直接

2、和或间接毒性作用造成。 直接毒性作用是指药物及其代谢产物通过物理和或化学的攻击作用直接破坏肝脏细胞结构而影响其功能； 间接毒性作用是指药物及其代谢产物通过选择性地干扰或改变肝脏细胞的某些代谢途径和功能，造成对肝脏的损害。2 1 1 直接毒性作用 某些药物代谢生成氧自由基，可使脂质发生过氧化，导致细胞膜蛋白变性或其他结构损伤，直接破坏细胞膜和内质网等细胞器。这种毒性作用从药物进入体内即发生，最终可导致肝细胞坏死和或脂肪变性。3 1 2 间接毒性作用 某些药物通过选择性地干扰肝脏细胞特定的代谢途径，或通过共价结合改变分子结构造成肝损伤。 其结构损伤继发于某些代谢异常， 这与直接毒性作用恰恰相反。

3、换句 话说，直接毒性作用好似发射霰弹，而问接毒性作用更象是一次狙击。药物固有毒性引起肝损害的特点：4 、给予足够剂量，基本上所有患者都将发生肝损害；5 、摄入毒性剂量后数天内就会有明显的临床表现；6 、可预测性毒物多数是在临床前研究动物实验）中鉴定出来。1 2 特异体质 有些药物造成的肝损害是难以预计的，它是由特异的个体敏感性造成的，而非药物固有毒性所致。目前研究认为，这种肝损害与下述两方面的机制有关。2 2 1 免疫因素 有些药物仅在极少数用药者出现肝损害，且无剂量依赖性，这提示肝损害是对药物的过敏反应。这种肝损害通常潜伏期相对固定；再次给药后立即复发； 多伴随发热、 皮疹和血液中嗜酸性细胞

4、增多等药物过敏反应常见的临床表现； 而且具有过敏的组织学改变， 可见嗜酸性细胞在汇管区或肝小叶内浸润， 有些用药者可出现肉芽肿性炎症。 研究发现， 有些药物的代谢产物可与肝脏细胞固有蛋白相结合形成抗原， 引起免疫反应。 近来有些学者推测， 免疫反应能与抗体依赖的淋巴细胞释放损伤性淋巴因子有关。3 2 2 代谢因素 多种迹象表明免疫反应与肝损害有关，但也有少数用药者并无药物过敏的临床表现， 这说明有可能存在另一种特异体质的肝损害机制， 即一种代谢机制。 目前推测其与参与药物生物转化的酶系异常有关，这种代谢异常有可能是先天的，也有可能是因其他药物的影响，还有可能是代谢产物失活障碍所造成的。 这种肝

5、损害的潜伏期通常变化较大， 而且再次给药后发生肝损害需数天甚至数周。特异体质者药物性肝损害特点：4 不可预测性;5 仅发生在某些人或人群（ 特异体质） , 或有家族集聚现象;6 与用药剂量和疗程无关;7 在实验动物模型上常无法复制 ;8 具有免疫异常的指征;9 可有肝外组织器官损害的表现。2 药物性肝损伤的诊断药物性肝损害在多数情况下发病较为隐蔽， 且常与原发疾病相重叠， 轻者及发病初期症状和体征缺乏特异性， 故难以明确诊断。 为此， 许多学者进行了多方面的研究， 达成了一定的共识。 在此，向大家推荐两个较为系统全面的诊断方案，供大家参考，便于临床应用。2 1 l990 年巴黎国际会议达成的有

6、关药物性肝损害诊断标准的共识： “肝损伤 ”是在缺乏组织学检查依据的，懵况下， ALT或结合胆红素升高达正常上限 2倍以上(ALTR2N),或AST、AP和总胆 红素(TBil)联合升高，且其中之一升高达正常上限 2倍以上；若单纯AST、AP或TBil R2N< ALT、 AST、AP和TB升高介于N2N,则称为 肝脏化验检查异常”，不宜称为 肝损伤”。将ALT及ALP均以正常上限的倍数表示，若其比值 R(ALT/ALP)>5或ALT> 2N ,则诊为 肝细胞性肝损伤”；若ALP>2N或RC2 ,则诊为 胆汁淤积性肝损伤"若ALT> 2N , ALP升高

7、，且2<R<5 , 则诊为 “混合性肝损伤” 。该会议共识将药物与肝损伤的因果关系分为以下三类：2. 1. 1药物相关性肝损害：具有下述四点中的前三点中的其中两点及第四点：1.用药后5 -90 天出现症状或发现化验检查异常支持药物性肝损害， 用药后 <5 天或 >90 天出现症状或发现化验检查异常，停药后 15 天内出现肝细胞损害， 30 天内出现淤胆与药物性肝损害相符； 2停药后 8 天内转氨酶超过正常上限的部分下降50 以上强烈支持药物性肝损害；肝细胞型停药后3O 天内转氨酶超过正常上限的部分下降50以上， 淤胆型停药后 180 天内转氨酶超过正常上限的部分下降50

8、 以上支持药物性肝损害；3排除其它致病因素；4 再次用药，转氨酶升高达正常上限两倍以上。药物性肝损伤诊断标准：符合以下诊断标准1+2+3 ，或前 3 项中有 2 项符合，加上第4 项，均可确诊为药物性肝损伤。1 、有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：一般 5 90d特异质反应<5d慢性代谢药物可 >90d停药后出现V15天停药后胆汁淤积 < 30d2 、有停药后异常肝脏生化指标迅速恢复的临床过程：ALT 8d内下降 > 50%高度提示ALT30d下降 > 50%提示ALP/TB 峰值下降 > 50% (180d)3 、必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤；

9、4、再次用药反应阳性。2 1 2 非药物相关性肝损害：具有下述三点中前两点的任何一点及第三点： 1 用药前即出现症状及化验检查异常，或在除外药物代谢慢等因素的情况下，停药15 天后出现症状或发现化验检查异常不支持药物性肝损害；2 肝细胞型停药后30 天内转氨酶超过正常上限的部分下降不足 50 ，淤胆型停药后180 天内转氨酶超过正常上限的部分下降不足50 不支持药物性肝损害； 3 存在其它致病因素。药物性肝损伤排除标准：具备以下第 3 项，且具备 1、 2 中的任何 1 项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤1 、不符合药物性肝损伤的常见潜伏期；2 、停药后异常肝脏生化指标不能

10、迅速恢复3 、有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。2 1 3 不确定性药物性肝损害： 1在存在其它致病因素的情况下，用药与出现症状或发现化 验检查异常的时间支持药物性肝损害； 2 无其它致病因素，但用药与出现症状或发现化验检查 异常的时间不支持药物性肝损害。 2 2 1997 年， Maria 等 提出了 “药物性肝损害诊断临床评分 ”系统： I 用药与临床表现的时间关系： A 用药至出现症状或发现化验检查异常的时间： 4 天一 8 周 （ 再 次用药时小于4 天）加 3 分； 4 天或 8 周加 1 分；B 停药至出现症状或发现化验检查异常的时间：0 7天加3分；815天不加分；15天（

11、需除外胺碘酮等停药后在体内的持续作用）减3分；C.停药至转氨酶降至正常上限两倍以下的时间：6个月（淤胆型或混合型）；2个月（肝细胞型 ）加 3 分； 6 个月 （淤胆型或混合型） 或2 个月 （肝细胞型 ） 不加分。n.排除其他致病因素：病毒性肝炎、酒精性肝病、已有肝病和其它（妊娠，急性低血压）完全排除加 3 分；部分排除不加分；可能存在减1 分；很可能存在减3 分。田.肝脏外表现：皮疹、发热、关节痛、嗜酸性粒细胞增多（6 %）、血细胞减少，有=4项加3分；有23项加2分；仅有1项加1分；无不加分。IV.再次用药：再次出现症状或发现化验检查异常加3分；未再出现症状或发现化验检查异常不加分。 V

12、 既往有关该药引起药物性肝损害的报道：有加2 分；无且该药上市不足 5 年不加分；无且该药上市超过5年减3分。总分17可确诊为药物性肝损害；1417很可能为药物性肝损害；10 13 可能为药物性肝损害；69药物性肝损害的可能性很小；6可排除药物性肝损害。Aithal 等 回顾了 1992 1996 年间 135 例发生药物不良反应的患者的资料， 并将其按 1990 年 巴黎国际会议共识 区分为 “药物相关性肝损害 ”、 “非药物相关性肝损害”和 “不确定性药物性肝损害” 。同时，将其按 “药物性肝损害诊断临床评分 ”系统 进行评分，以6 分和 9 分为界分为三组。研究表明，上述两套诊断系统具有

13、良好的一致性。 3 药物性肝损伤的临床监测 3.1 监测原则： 1 、提高防治药物性肝损伤的临床意识； 合理用药，及时检测及停用疑似药物 2 、药物性肝毒性临床检测建议： - 生化指标 无报道药物 不须监测 可能药物 密切检测 3.2 药物性肝损伤的临床监测方法： 1 、血清转氨酶大于正常上限2 5 倍，无症状着， 2-4 周监测；2 、血清转氨酶大于正常上限10 倍 肝损伤 ，立即停药观察；3 、血清转氨酶大于正常上限3 倍， TB 随之升高至正常上限的 2 倍以上，而ALP 正常 高危险性肝细胞黄疸，立即停药观察。 4 药物性肝损伤治疗 4.1 治疗原则 1 、关键是停用和防止再次使用引起

14、肝损伤的药物，尽量避免同类药物； 2 、误服大量肝毒性药物者，早期洗胃、导泻、并加用吸附剂，清除残余药物；也可用血液透析、 利尿等措施促进其排泄和清除； 3 、加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生； 4、应用特殊解毒剂和（或）防治肝损伤药物； 5 、重症患出现肝功能衰竭时，可采用人工肝支持疗法，对预期有可能死亡的高危患者，应考虑 紧急肝移植治疗。 4.2 治疗方法4.2.1 一般支持疗法1. 卧床休息2. 摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡-充足热卡-减少体内蛋白消耗-利于肝细胞再生和修复-成年人每日总热量不少于2000kcal ， 除肝性脑病外， 日供蛋白质1.0-

15、1.5g/kg ， 保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给葡萄糖能够解毒、补充热量，高渗葡萄糖还能够利尿、排毒、退黄作用。静脉补充葡萄糖时应每 4-6 克糖加 1 个单位胰岛素以促进糖原的合成， 并注意补钾。 需要注意长期、 过量使用葡萄糖有发生糖尿病、 脂肪肝的潜在危险。 严重的患者在液体受限制的情况下单纯补充葡萄糖其热量往往不够，可以输入中长链脂肪乳（单纯长链脂肪乳因氧化不全可引起脂肪肝和胆红素升高） 。3. 补充多种维生素- 维生素 C 是一种氧化还原剂，有解毒作用-维生素 E 为脂溶性维生素，动物实验表明维生素 E 缺乏可以引起肝细胞坏死。-维生素 K 为脂溶性维生素，在肝内促进凝血酶原及凝

16、血因子2、 7 、 9、 10 的合成，激发肝细胞摄取营养物质而促进肝细胞的修复，并延缓皮质激素在肝内的分解而间接加强皮质激素的作用。维生素 K1 10-40mg/ 日肌注或静滴，静脉应用每分钟不要超过2.5mg 。复合维生素B 参与糖脂蛋白质的代谢并促进肝细胞的再生。4.2.2 保肝治疗1 降酶联苯双酯（停药后反弹率高达 40% 以上） 、甘草甜素（甘利欣、强力宁、美能：具有保护肝细胞膜，抗炎、免疫调节、类固醇作用、抑制病毒增殖的作用） 、中药水飞蓟类（复方益肝灵） 、茵枝黄等。2 退黄苯巴比妥类（鲁米那） 、腺苷蛋氨酸（思泰美：特异性针对肝内胆汁淤积） 、熊去氧胆酸（促进内源性胆汁酸分泌，

17、减少重吸收。增加胆汁转运蛋白活性） 、门冬氨酸钾镁（降BIL ，防止肝坏死，促进肝细胞再生） 、消胆胺（阴离子交换树脂，亲和胆盐，可止痒） 、胆维他（能够增加肝内还原性谷胱甘肽的水平，促进胆汁的分泌、能够降低门静压、 促进唾液的分泌，促进胃肠的蠕动、消除口臭） 、纳洛酮（有止痒作用） 。3 改善微循环丹参（活血化淤、改善微循环、促进肝细胞再生和抗纤维化） 、葛根素、前列腺素（凯时、保达新、勃乐欣：能够改善微循环、保护肝细胞膜和溶酶体膜防止和减轻肝细胞的坏死，主要用于肝衰竭的早期） 。4 . 改善肝细胞代谢（解毒） -还原型谷胱甘肽（阿拓莫兰或者古拉定：能够与含巯基毒物结合而解毒，并有抗自由基氧

18、化作用而保护肝细胞膜） 、硫普罗宁（凯西莱：能够与含巯基毒物结合而解毒， 并有抗自由基作用而保护肝细胞膜， 对急性肝细胞损害和放化疗引起的白细胞下降有较好的防治作用） 、肝泰乐。5促进肝细胞再生促肝细胞生长素、易善复（它主要成分为磷脂，从大豆中提取，作用于肝细胞膜和参与肝脂肪代谢，从而护肝和防治脂肪肝）5 .2.3 肾上腺皮质激素4.2.3.1 机制： 肾上腺皮质激素可以抑制免疫反应、 稳定肝细胞膜而起到非特异性抗炎、 抗过敏、抗渗出的作用，并能够促进肝细胞对非结合胆红素的摄取。主要用于利胆，短程给药。4.2.3.2 适应症：黄疸迅速加重（胆红素每日上升超过 17.1umol/L ） ，或者其

19、他方法治疗10 天左右黄疸无明显下降（胆红素超过340umol/L ）的青壮年患者。对于有肝炎病毒复制、严重感染、严重糖尿病、严重高血压、有精神病史、有活动性消化性溃疡有近期出血史、有食道胃静脉曲张近期出血史、有活动性结核病、妊娠3 个月以内的孕妇、以及肝癌患者要慎用或者不用。老年人也要慎重。4.2.3.3 药物选择常用的有强的松（强的松龙）、甲基强的松龙、琥钳酸氢化考的地松、地塞米松等。地塞米松为长效制剂，组织作用时间可达36小时，抗炎作用是强的松的200倍，水钠滞留副作用轻，但其在体内的替代作用特别强，应用 1个月就可以使得肾上腺皮质萎缩。氢化考地松含50%的酒精成分，对肝脏不利，所以常用琥粕酸氢化考的松。强的松需要在肝脏转化为强的松龙后才能够起作用，并有可能加重肝脏负担，所以口服最好选择强的松龙