3.DosageFormDesignPharmaceuticandFormulation

1、Drug substances are seldom administered alonenonmedicalagents, referred to aspharmaceuticingredientsPhysicalChemicalBiological characteristicsCompatible insoluble unstable in the desired vehicleSuspensionLiquid preparationClear liquid dosage formsSyrupssolutionsChemical propertiesStructure, form and

2、 reactivityPhysical propertiesPhysical description,Particle size, Crystalline structure,Melting point, Solubility Biologic propertiesAbility to get to a siteof action,Elicit a biologic response IIIIVIIITCrystal structurePolymorphismSolvate formBioavailabilityChemical and physical stabilityDosage for

3、m process functionsTableting process (flow, compaction behaviour)Hot stage microscopyThermal analysisInfrared spectroscopyX-ray diffractionKa2. 酰胺类药物的水解酰胺类药物的水解（1 1）氯霉素）氯霉素+CHCl2COOHC COHHHNH2CH2OHO2NC COHHHNHCOCHCl2CH2OHO2Nl氯霉素水溶液在氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。生成氨基物与二氯乙酸。pH的影响：的影响：lpH2

4、7， pH对水解速度影响不大；对水解速度影响不大；lpH 6 ， 最稳定；最稳定；lpH8，水解加速，水解加速 。 脱氯的水解作用脱氯的水解作用（1 1）氯霉素）氯霉素氯霉素的有些分解产物可能是发生氧化、氯霉素的有些分解产物可能是发生氧化、还原和缩合反应产生的。还原和缩合反应产生的。（2 2）青霉素和头孢菌素类）青霉素和头孢菌素类（3 3）巴比妥类）巴比妥类3. 其他药物的水解其他药物的水解OOHONH2NNCH2OHOHOOONHNCH2OHH+1.1.酚类药物酚类药物2.2.烯醇类烯醇类维生素维生素C C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧，极易氧化

5、，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为抗坏血酸，然后经水解为2 2、3 3二酮古罗糖酸，此化合物二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与进一步氧化为草酸与L-L-丁糖酸。丁糖酸。在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于和二氧化碳，由于H H+ +的催化作用，在酸性介质中脱水作用的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。3.3.其他类药物其他类药物（1 1）光学异构化）光学

6、异构化（1 1）光学异构化）光学异构化（2 2）几何异构化）几何异构化2.2.聚合聚合(polymerization)3.3.脱羧脱羧稳定性试验的基本要求是：稳定性试验的基本要求是：1. 高温试验高温试验2. 高湿度试验高湿度试验3. 强光照射试验强光照射试验6个月的数据可用于新药个月的数据可用于新药审批临床研究，审批临床研究，12个月的个月的数据用于申报生产。数据用于申报生产。 剂型剂型 稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目原料药原料药性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目。目。片片 剂剂性状、如为包衣片

7、应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶出性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。度。胶胶 囊囊性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。囊需要检查内容物有无沉淀。注射液注射液外观色泽、含量、外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。值、澄明度、有关物质。栓栓 剂剂性状、含量、软化、融变时限、有关物质。性状、含量、软化、融变时限、有关物质。软软 膏膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检

8、查有分层现象。眼眼 膏膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。滴眼剂滴眼剂如为澄清液，应考察：如为澄清液，应考察： 性状、澄明度、含量、性状、澄明度、含量、pH值、有关物质、值、有关物质、 如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。丸剂丸剂性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。糖浆剂糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、PH值值口 服 溶 液口 服 溶 液剂剂性状性状 、含量、色泽、澄清度、有关物质。、含量、色泽、澄清

9、度、有关物质。乳乳 剂剂性状、含量、分层速度、有关物质。性状、含量、分层速度、有关物质。混悬剂混悬剂性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。酊酊 剂剂 性状、含量、有关物质、含醇量。性状、含量、有关物质、含醇量。散散 剂剂性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。计 量 吸 入计 量 吸 入气雾剂气雾剂容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量，容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量，有效部位药物沉积量。有效部位药物沉积量。膜膜 剂剂性状、含量、溶化时限、有关物质。性状、含量、溶化时限、有关物质。颗粒

10、剂颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。透皮贴片透皮贴片 性状、含量、有关物质、释放度。性状、含量、有关物质、释放度。搽搽 剂剂性状、含量、有关物质。性状、含量、有关物质。K=Ae-E/RTlgK=-E/2.303RT +lgA 举例举例：每毫升含有每毫升含有800800单位的某抗生素溶液，在单位的某抗生素溶液，在2525下放下放置一个月其含量变为每毫升含置一个月其含量变为每毫升含600600单位。若此抗生素的降解服单位。若此抗生素的降解服从一级反应，从一级反应，问问：（：（1 1）第）第4040天时的含量为多少？（天时的含量为多少？（2 2）半衰期为多少？）半衰期为多少？（3 3）有效期为多少？）有效期为多少？解：解： （1 1）求）求k k： 由由C =CC =C0 0 e e K/RTK/RT 可知：可知：K=K=（2.3032.303t t）logClogC0 0/C/C K= K=（2.3032.3033030）log800/600=0.0096log800/600=0.0096天天 1 1 0.0096= 0.0096=（2.3032.303404