抗磷脂综合征

1、抗磷脂综合征简介抗磷脂综合征抗磷脂综合征(APS) 为一种以反复动脉或者静脉血栓,流产，同时伴有抗心磷脂或者狼疮抗凝物实验持续阳性的疾患。该疾患可继发于系统性红斑狼疮或者其它自身免疫病，但也可单独出现(原发抗磷脂综合征)。无论原发或者继发的APS ， 其临床表现及实验室检查的特征并无差别。虽然该疾患在成人多见，但儿童也有发生。女性发病率明显多于男性。APS 的家族倾向并不明显,但患者亲属的抗心磷脂或者狼疮抗凝物检查常可阳性。病因机制APL 抗体产生的原因以及抗体的形成机制仍在探讨中。有试验显示，用病毒多肽、细菌多肽、异种 -GP1免疫动物可以诱导产生APL 抗体、狼疮抗凝物(1u-pusant

2、icoagulant ， LAC) 并诱发出抗磷脂综合征的一系列临床表现。这种诱导出的APL 抗体的特征类似自然形成的抗体。 尽管研究提示APL 抗体的产生可能与感染有关的，但缺乏直接的证据。APS 有家族性，但至今未发现与其相关的HLA 位点。 6080 paps 发生在女性，但未证实其与性激素有关的报道。总之， APS 的病因仍然不清。APL 抗体能引起机体损伤，但是这些抗体在体内造成机体损伤的确切机制目前仍不清楚，可能与以下方面有关：1 免疫反应机制 由于 APL 抗体与血栓形成、血小板减少及Coombs阳性溶血具有相关性，提示这些免疫球蛋白能与内皮细胞、血小板及红细胞结合。有学者提出抗

3、心磷脂抗体(anticardiolipinantibody ， ACA) 能与红细胞膜上的Rh 抗原结合。 2前列腺环素降低引起血栓形成研究发现，LAC可抑制前列环素释放，而前列环素的减少可增加血小板的粘附作用，使血液处于高凝状态，因此，APL 抗体阳性患者易并发血栓形成；但并不是所有有血栓史的患者都有前列环素水平的变化，相反亦然。3 内皮细胞在致病中的作用APL抗体能影响内皮细胞功能，从而影响血栓形成的调节蛋白-蛋白 C-蛋白 S 抗凝通路。4血小板在致病中的作用血小板在致病中也有一定作用，APL 抗体可与血小板上的特定蛋白质结合，可以使血小板聚集功能异常或在体内活化障碍，并引起血栓。5补体

4、在致病中的作用一些研究发现有抗磷脂抗体的患者体内C4 水平降低。还有研究发现抗心磷脂抗体与型补体受体(CR1) 数目降低相关，同时发现抗心磷脂抗体与红细胞上结合的c4d 和 C3D 数目增多有关。6凝血系统异常在致病中的作用血管内皮细胞释放的血管性假血友病因子(vWF) 抗原在凝血过程中起一定作用，能促进血栓形成。有研究发现，在APL 抗体阳性患者血清中vWF水平增高，血清补体C1q 结合活性也增高。因此，APL抗体、C1q结合水平及vWF的相互作用是血栓形成的一个原因。APL抗体作用于凝血抑制物是另一种可能的发病机制。7 2 糖蛋白 1( 2GP1)在致病中的作用 2GP1 是一种糖化程度很

5、高的糖蛋白，是补体调控蛋白家族的一员，能与带阴离子的磷脂、肝素、DNA、血小板和线粒体结合。它在体外可抑制接触性凝血因子的活化，可与组织损伤或感染后进人血流的带负电荷的大分子结合，因此减少了凝血过程不必要的活化。 2GP1 还可抑制前凝血酶原激酶活性。在 DIC 时，由于凝血过程消耗，2GP1水平降低。2GP1也能抑制血小板聚集。2GP1是 APL 结合蛋白，2GP1与磷脂的结合位点是 APL 抗体的作用位点。在某些因素的作用下，磷脂成分移至血小板、内皮细胞、滋养层细胞膜外层，循环中的 2GP1 与这些磷脂成分结合，APL 抗体与 2GP1 结合，并产生粘附分子，促使产生血栓。APL 抗体可以

6、诱导细胞凋亡， 2GP1 可以促进凋亡。由梅毒螺旋体，HIV 等感染诱导的非 2GP1 依赖的 APL ， 与血栓形成和流产无关。综上所述，尽管 APL 抗体的确切致病机制不清，但多数学者倾向于认为APL 抗体在 2GP1 的介导下与内皮细胞和(或 )血小板细胞膜上的磷脂结合，破坏细胞的基本功能，如前列环素释放、纤溶或内皮细胞的蛋白C、蛋白 S 通路或血小板聚集、活化等。临床表现抗磷脂抗体APS 主要的临床表现是动脉、静脉血栓形成、 习惯性流产和血小板减少等症状。APS 患者可出现某种表现，但并不一定出现APS 的全部表现，如部分反复流产的妇女，临床上可无动、静脉血栓形成。1. 血栓形成APS

7、 血管性血栓形成的临床表现，取决于受累血管的种类、部位和大小，可以表现为单一血管或多个血管受累APS 血管性血栓形成有以下特点：所有大、中、小及微动、静脉均可出现血栓；血栓可单一部位发生，也可多处同时发生；反复血栓形成是APS 的特征，血栓形成常呈间歇发作(sporadic) ，难以预测；在绝大多数APS 患者中，仅有部分动脉血栓或者静脉血栓，提示影响动脉和静脉血栓形成的因素可能不同；事实上，在大多数情况下，静脉血栓复发时仍为静脉血栓，而动脉血栓复发时仍是动脉血栓，且常发生在同一部位；需要指出的是，组织病理研究显示血管病变是血栓，而没有炎症现象，与血管炎明显不同。这一点对理解其发病机制和治疗都

8、很重要；部分病例受累血管可有内膜显著增生和管腔严重狭窄，称之为“AP血管病 S(APSvaseulopa- thy) ”。 脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)是动脉血栓的最常见表现。APS 的静脉血栓形成以深静脉血栓形成为主，尤其是下肢深静脉血栓和肺栓塞最常见。某些患者同时或短期内(数日至数周)进行性出现多部位(3 个或 3个以上 )血栓形成，常受累及脑、肾、肝或心等重要器官，出现多器官功能衰竭而死亡，称之为灾难性血管闭塞，即恶性APS(catastrophican-tiphospholipidsyndrome ， CAPS) 。2自发性流产或死胎习惯性流产或胎死宫内是APS 的主要特征之一。

9、可发生于妊娠的任何阶段，以妊娠第4 9 个月最多。高滴度IgG 型 （尤其是IgG2 亚型 ）APL 抗体对妊娠的危险性极大。有报道高滴度IgG 型 APL 抗体的 SLE 患者流产率达81 。在自发性流产患者中，APL 抗体阳性率为1030。胎死宫内或流产的危险性随着APL 抗体滴度的增加而增加。死胎或流产的主要原因为胎盘滋养层变薄，绒毛血管明显减少，胎盘血管血栓形成和胎盘梗死，导致胎盘功能不全，胎儿生长发育迟缓。1 3. 血细胞减少APS 血液学表现包括血小板减少、Coombs 试验阳性、溶血性贫血、Fisher-Evans 综合征和中性粒细胞减少。诊断鉴别1.诊断 PAPS 的诊断主要依

10、靠临床表现和实验室检查，还必须排除其他自身免疫病和感染、肿瘤等疾病引起的血栓。目前最常用的PAPS 分类标准是1998 年 10 月第 8 届 APL国际研讨会上日本Sapporo 提出的 APS 初步分类标准一般认为抗2GP1 抗体比抗心磷脂抗体特异性高，故有中、高滴度抗2GP1 抗体阳性的患者应高度警惕PAPS 。单从临床表现或实验室检查很难确诊PAPS 。 一个有中高滴度ACA或LAC 阳性的患者，并有以下情况应考虑PAPS 可能；无法解释的动脉或静脉血栓；发生在不常见部位的血栓（如肾或肾上腺）；年轻人发生的血栓；反复发生的血栓；反复发作的血小板减少；发生在妊娠中晚期的流产。2鉴别诊断静

11、脉血栓需与蛋白C、蛋白S 和抗凝血酶缺陷症、 血栓性血小板减少性紫癜、纤溶异常、肾病综合征、阵发性夜间血红蛋白尿、白塞病及与口服避孕药相关的血栓等疾病相鉴别。动脉血栓需与高脂血症、糖尿病血管病变、血栓闭塞性脉管炎、血管炎、高血压等疾病相鉴别。需要注意的是APL 抗体的出现并不一定是APS 。约12的正常老年人中可以出现IgC 或 IgM 类 ACA 阳性。 梅毒、 艾滋病、Lyme 病、 传染性单核细胞增多症、结核等疾病分别有93、93、39、20、20的抗磷脂抗体阳性率。一些药物如酚噻嗪、普鲁卡因酰胺、氯丙嗪、肼苯达嗪、苯妥英钠、奎宁、普耐洛尔和口服避孕药也可以诱导出APL 抗体。另外，有一

12、些恶性肿瘤如黑色素瘤、肾母细胞癌、肺癌、淋巴瘤和白血病等亦可出现ACA 或抗 2GP1 抗体阳性。检验诊断抗磷脂综合征(APS) 不是一个特定的疾病，只是一个临床的综合表现。目前还无一个临床表现的明确范围，所涉及的病种也有扩大趋势，特别是实验方法、条件和确定正常值标准的差异，使得目前尚无一个非常严密的诊断标准。目前对APS 的诊断主要依赖于临床表现和实验室检查，尤其对抗磷脂抗体 (抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物质、2 糖蛋白 1 抗体等 )的检出和梅毒血清学假阳性试验等对疾病的诊断、分型、治疗和预后判断都有重要的作用。检验项目1 抗心磷脂抗体抗心磷脂抗体(ACA) 与抗磷脂综合征的关系较密切，ACA

13、 检测是了解疾病进展及是否伴发APS 的实验室指标，且高水平的IgG 型 ACA 对原发性抗磷脂综合征(APS) 的诊断最为特异。另外， ACA 阳性或持续升高与患者的动静脉血栓形成、血小板减少、反复白发性流产及神经系统损伤为特征的多系统受累的APS 密切相关。ACA 的水平越高，越易发生并发症，而且ACA 的类型、水平、亲和力、结合的特异性及环境遗传因素等因素可能与并发症是否容易发生有关。2狼疮抗凝物质抗磷脂综合征患者可检出狼疮抗凝物质(LAC) 存在， 2 次或 2 次以上(间隔至少6 周 )LAC 阳性， 可作为 APS 诊断标准之一。3抗2 糖蛋白 1 抗体 抗磷脂综合征患者常检出抗

14、2 糖蛋白 1( 2GP1)抗体，高滴度的抗 2GP1 抗体与APS 动静脉血栓形成、习惯性流产存在密切关系。研究表明，在122例习惯性流产患者中，抗 2GP1IgA、 IgG、 IgM 抗体的阳性率为 13 1、9.0和 15.6。另外，2GP1不仅是检测SLE 和 APS 磷脂抗体必需的辅助因子，其自身本来就是这些疾病中的自身靶抗原，SLE 和 APS 患者抗 2GP1抗体的检测，比传统的磷脂抗体有更好的诊断价值。4 梅毒血清假阳性试验APL 抗体与梅毒血清反应生物学假阳性的相关性很强，这也是因为磷脂抗原与梅毒血清抗原都有磷脂成分之故，虽然梅毒患者的血清抗体也具有抗心磷脂抗体的特性，但对其

15、他的磷脂抗原反应和亲和性却很低。梅毒血清假阳性反应在SLE 中的阳性率明显低于APL 抗体，而且与APS 的相关性也不如APL 抗体明显。5 生理性抗凝物质在凝血的一系列级连式反应中，内皮细胞蛋白包括抗凝血酶(AT )、蛋白 C(PC) 、蛋白 S(PS) 等生理性抗凝物质与凝血系统相平衡得以维持正常的凝血功能。抗磷脂综合征患者的APL 抗体可与内皮细胞或血小板结合，或与前两者细胞膜上的磷脂结合，破坏细胞的基本功能，影响并改变AT功能和数量， 出现AT抗原水平增多，但 AT活性很低。相关项目1. 血常规3040抗磷脂综合征患者有中度贫血与白细胞减少，以淋巴细胞系为主，约4050抗磷脂综合征患者

16、血小板减少，但很少有出血症状，出血往往由于伴血小板功能减低，低凝血酶原血症引起。IgA 型抗心磷脂抗体与血小板减少关系较密切。2红细胞沉降率抗磷脂综合征患者红细胞沉降率(ESR) 常增快。ESR 是非特异性检验指标，APS 患者 ESR 增快可能与贫血等因素有关。3.补体 一些存在APL 抗体的抗磷脂综合征患者体内补体C4水平可降低，还发现 ACL 阳性与型补体受体(CR1) 数目降低有关。关于血清中C4 水平降低的原因，各家报道不一，AIarcon-Segovia 认为产生APL 抗体的患者同时伴有C4 无效等位基因增多，也有人认为是由于补体转化增快所致或由于合成障碍所致。4凝血功能检测抗磷

17、脂综合征患者体内若存在狼疮抗凝物质，它同凝血酶原复合物中的磷脂成分结合而抑制血凝。因此，其在体外能干扰并延长各种磷脂依赖的凝血试验，反映内源凝血系统包括全血凝固时间、活化凝血时间、复钙时间、活化部分凝血活酶时间、简易凝血活酶形成试验等和外源凝血系统包括凝血酶原时间、肝促凝血酶原酶试验、蝰蛇蛇毒时间等试验常延长。5. 血管性假血友病因子（vWF） 有研究发现，在APL 抗体阳性患者中，血管内皮细胞中Ig 沉积， 能促使一个分子量为70KD 的内皮细胞表面蛋白的产生和促使vWF 的释放， 使血清中vWF 水平增高，在凝血过程中起一定作用，能促进血栓形成，vWF 是该病易发生血栓形成的原因之一。vW

18、F 是血管内皮细胞损伤的测定指标之一，但巨核细胞也可合成vWF（ 血中 20的 vWF来源于血小板）， 故其特异性不高。6 抗红细胞膜抗体在抗磷脂综合征中，APL 抗体与红细胞结合，在补体参与下，可致红细胞膜破裂发生溶血性贫血。Hammond 等人发现，IgM 型 ACA 与红细胞上C3d 和 C4d 数日多少相关，提示 IgM型 ACA 可与红细胞结合，固定补体，从而引起溶血性贫血。另外，有证据表明，IgM 型 ACA 而不是 IgG 型 ACA 与Coombs 试验阳性溶血性贫血相关。检验标准APL 持续阳性的治疗建议临床表现建议无症状不治疗或阿司匹林（ 81mg/d ） 静脉血栓形反复血栓形成妊娠华法林 INR3 4成 华法林 INR2.5 不确定动脉血栓形成华法 林 INR2.5 不确定+小剂量阿司匹林初次妊娠不治疗或阿司匹林（81mg/d ）次流产（不治疗或阿司匹林（81mg/d ）1 次胎儿丢失或 3 次流产，无血栓形成妊娠全程预防性肝素+小剂量阿司匹林，至产后6 12 周血栓，不论有无妊娠史妊娠全程预防性肝素或小剂量阿司匹林，产后华法林瓣膜赘生物或者畸形无有效治疗。如有栓子或心内血栓证据则全身抗凝血小板减少（>50000/mm ）不治疗血小板减少（泼尼松，静