白血病的靶向治疗

1、白血病的靶向治疗白血病的靶向治疗以ATO和ATRA为例对于肿瘤这个领域,我不算太外行,但我是研究青蒿素抗肿瘤的,目前手头就有一个肿瘤干细胞的基金课题在做.对于三氧化二碑和维甲酸,过去只零星看过一些文献,没有亲自介入相关研究,仍然是门外汉.不过,我对三氧化二碑和维甲酸的作用机理很感兴趣,尤其是对这两种药物作用于白血病细胞的分子靶点,我更是十分好奇.我不是临床医生,而是根底研究人员,不仅仅关心药物的疗效,更喜欢玩药理与毒理,特别是在分子水平上.从现有文献来看,三氧化二碑和维甲酸的分子靶点似乎不少,其中三氧化二碑的靶点几乎无所不包.可是,它们却只对早幼粒细胞白血病有特效,而对其他类型的白血病,要么疗

2、效较低,要么没有疗效.这是什么原因呢？我百思不得其解！于是,我反复思考这样一个问题：三氧化二碎和维甲酸能专门对付某种白血病,这种白血病细胞中是否存在两种药物特异结合的分子靶点？在了解三氧化二碎和维甲酸作用的分子机理之前,让我们先了解一下白血病的成因.只有懂得分子病理,才能懂得分子药理.我历来主张边科普、边学习,更重要的是边请教、边进步.因此,本文仅介绍该领域的一鳞半爪,必然会以偏概全、挂一漏万,也一定存在诸多疏漏和谬误,恳请行家不吝赐教,在此先表谢意！一、白血病的分子病理学白血病俗称血癌,在肿瘤形态分类上相对于实体瘤而言属于非实体瘤.白血病是一大类疾病的统称,根据其发病方式急性、慢性等和细胞类

3、型粒细胞、淋巴细胞、T细胞、B细胞等可以分成假设干亚型.白血病的分类十分复杂,分类系统有很多,至今也没有统一标准.不同类型的白血病对各种治疗药物的敏感性不同,因而白血病的诊断和分型在指导临床治疗上具有特殊意义.1 、白血病的染色体结构变异除了病症表现及血液学指标异常外,白血病最显著的细胞学特征就是染色体结构变异,其中最常见的是染色体易位,即一条染色体的一个片段与另一条染色体的末端相连,其后果是激活癌基因而致癌.不过,导致染色体变异确实切原因还不清楚,但大局部均来自骨髓的体细胞突变.以以下举几种白血病及其亚型的染色体结构异常,主要包括易位t和倒转i,括号中的数字表示涉及的染色体编号.止匕外,还有

4、染色体数目异常,如单体、三体等.慢性粒细胞白血病t9:22急性粒细胞白血病M1急性粒细胞白血病未成熟型t9:22M2急性粒细胞白血病局部成熟型t8:21M3急性早幼粒细胞白血病t15:17M4急性粒-单细胞白血病i(16)M5急性单核细胞白血病t(9:11)M1,M2,M4t(6:9)M1,M2,M4,M5,M65号单体、7号单体、8号三体慢性淋巴细胞白血病t(11:14)急性淋巴细胞白血病t(9:22)急性B细胞白血病t(8:14);t(2:8);t(8:22)急性T细胞白血病i(14);t(14:14)急性早幼粒细胞白血病(APD占急性粒细胞白血病(AM的7%-27%其中欧美各国为5%-1

5、5%中国为12%-23%拉美国家为15%-27%95%以上的APL患者都具有特征性的t(15:17)易位染色体.2 、白血病的融合基因形成以慢性粒细胞白血病(CML为例,22号染色体的一个大片段与9号染色体末端相连,结果产生一条更大的9号染色体和一条更小的22号染色体(费城染色体).于是,22号染色体的BCR基因与9号染色体的ABL基因融合,形成BCR-ABL融合基因.同样,APL的15号染色体早幼粒细胞白血病(PML基因通过易位与17号染色体的维甲酸受体(RARA基因融合,形成PML-RARA立合基因.二、三氧化二碑与维甲酸的分子药理学现以三氧化二碑即亚碑酸(AT.和反式21甲酸(ATRA为

6、例,介绍这两种药物用于白血病靶向治疗的分子机制.1 、靶向融合基因ATRA为靶向治疗APL的一线药物,它能降低PML-RARA的活性,改变其构型与定位,启动早幼粒细胞分化成熟.ATO也可靶向PML-RARA降解PML,一般用于复发APL.BCR-ABL具有很强的酪氨酸激酶活性,而格列卫可抑制其活性.ATO也能降低BCR-ABL活性,可与格列卫合用产生协同作用.2021年由张亭栋、王振义、陈赛娟和陈竺等共同发表于Oncogene的一篇论文指出,ATO对白血病有双重作用,高浓度0.5-2.0微摩诱导细胞凋亡,低浓度0.1-0.5微摩诱导细胞分化.ATO在较宽的浓度范围0.1-2.0微摩内可降解PM

7、L-RARA蛋白.止匕外,ATO与ATRA有协同作用.2021年由陈赛娟和陈竺等联名在Science发表了一篇论文,文中说ATO能直接结合于PML-RARAPML的RBCC结构域中锌指的半胱氨酸残基,诱导PML寡聚体化,促进其与小泛素样蛋白修饰物SUMO吉合酶UBC9的相互作用,由此增强PML-RARA的SUMO/T导泛素化及蛋白酶体指导降解作用.ATO还能通过丝裂原激活蛋白激酶MAPK通路减少甲状腺素沉默介导因子SMRT的磷酸化,快速抑制SMRT共抑制物与PML-RARA间的相互作用,从而诱导细胞分化.ATRA不仅能使转录共抑制因子与PML-RARA及RARA别离,还可以通过特异的蛋白降解途

8、径促使PML-RARA降解,让POD结构恢复正常,使受阻遏的基因转录得以解除.2 、靶向凋亡因子ATRA可降低抗凋亡因子BCL-2的活性,ATO那么降低另一种抗凋亡因子BCL-XL的活性,两者都能促进细胞凋亡.ATO还能作用于氧化复原系统,通过一个复杂的电子传递网络诱导氧化应激和促进细胞凋亡.ATO可直接作用于线粒体,使之释放细胞色素C,激活Caspase-9和Caspase-3而引起细胞凋亡.此外,还可通过阻遏过氧化物降解、激活JNK激酶、上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子等方式促进细胞凋亡.3 、靶向血管生成血管内皮细胞生长因子VEGF可上调内皮细胞表达生存素和XIAP等抗凋亡因子表达,ATRA可抑制VEGF和血管生成,从而间接降低生存素和XIAP水平.ATO可直接降低XIAP水平.4 、靶向信号转导ATRA能抗IL-6,抑制Stat活性,干扰Jak-Stat信号转导,从而抑制肿瘤发生和扩散.据我的理解,ATRA和ATO既是多靶点作用药物,又是单靶点作用药物.我认为,在高浓度时为多靶点作用,结果导致白血病细胞及正常细胞发生凋亡,这与普通抗肿瘤药没有显著不同；相反,在低浓度时为单靶点作用,结果导致白血病细胞分化成为正常白细胞,白血病有所好转.这种现象恰好印证了物极必反的道理.我进一步推论,含PML-RARA融合基因的早幼粒细胞白血病的好转是由于ATO及ATRA诱导细胞分化