中草药提取物的标准化现状及发展趋势

1、中草药提取物的标准化现状及发展趋势中草药提取物行业是近年来随着国际上天然健康产业发展而分化出来的原料产业领域,提取物具有体积小、重量轻,包装、贮存、运输、使用方便等特点,更重要的是通过提取可以富集活性成分,提高草药疗效,改善产品性能,在保证产品的可控性、稳定性、特别是均一性等方面具有明显的优势,已被广泛应用于药品、食品、化妆品、饮食补充剂、保健用品等领域,成为世界天然医药保健品市场上的核心产品,2006年全球植物及提取物制品销量达197亿美元。以中药提取物为主的我国草药提取物产业,已成为我国目前出口中最具优势的产业。2006年出口额首次超过中药材及中药饮片,占中药出口总值的44.62%,同比增

2、长45.76%。到2008上半年,提取物出口额达到2.6亿美元,同比增长了4.16%,出口比重占中药出口的41%。虽然提取物出口增长明显,但可以看到我国提取物在国际市场的占有率仍然很低,仅4%左右,在欧洲更不足1%,说明我国植物提取物产品与国外产品相比缺乏竞争力,亟待提高。目前我国中草药提取物行业还处于起步阶段,提取物研制、生产、流通的各个环节都存在诸多问题,如基础研究薄弱、生产企业多而小、产品品种多、规格杂、质量良莠不齐、经营渠道杂、秩序混乱等,而提取物技术标准的低水平甚至缺失是这一系列问题的根源。本文主要对中药提取物标准化的现状、存在的问题及发展的策略等进行初步的探讨。1中草药提取物国内外

3、标准化现状及存在问题中草药化学成分复杂,具有多靶点、多层次作用的特点,不以某单一物质发挥疗效,其活性强度取决于其整体的质量。但植物药均来自于天然,其质量与生产原料、生产工艺过程密切相关,因此为保证中草药提取物质量的稳定可控,必须对其实行标准化的生产和管理。在国际天然医药保健品市场空前繁荣的今天,各国都加大了对植物提取物的监管。1.1国外的植物提取物标准化现状1.1.1欧洲植物提取物标准化现状在欧洲使用植物药有数百年的悠久历史,其中植物提取物是最重要的应用方式,除英、荷两国以外,德、法、意等国均将天然植物药列为处方药或OTC药物进行管制,对植物药产品有着极为严格的质量控制标准。如在进行植物药研究

4、最古老、管理最完善的德国,不仅对植物药有自己的立法标准,该国卫生部还规定凡在德国上市的植物药制剂必须符合欧盟药品委员会制订的65/65/EEC中有关植物药的质量标准、安全性和有效性规定。要求所有的传统药、药草和草药,都要通过特定的专家委员会E委员会(Comm ission E,简称E委员会)的评审,E委员会制定的各植物药专论(M onograph),实际上构成了德国国家植物药药典。这些标准含有名称、性状、化学成分、适应证、禁忌、配伍反应、日剂量、用法、注意事项、药理作用、药物动力学、毒性以及药物在妊娠和哺乳期应用时的情况介绍,与其他药物的反应、服药过量时情况的介绍等。由于其覆盖全面,标准质量高

5、,成为欧洲药典植物药部分的基础,也为美国等国家所参照使用。此外德国对进口植物药,有整套的检控程序和标准,中药饮片或中成药须在指定的药检机构作物理性状和化学成分的检测,必须符合下述条件方准予进口：符合中华人民共和国药典(德译本或英译本)。重金属含量不超标,极限量为铅5.0 ppm,镉0.2 ppm,汞0.1 ppm。黄曲霉素含量：B1不得超过2 mg/kg,B2、G1、G2,不得超过4 mg/kg。农药残留量小于0.l1.0 ppm。微生物检测：需氧菌107,霉菌104,大肠杆菌102。肠道菌104,并且不含致病菌(如沙门氏菌),其它微生物含量也不超标。随着欧洲经济一体化,植物药的管理部门除各国

6、的药政管理部门外,为了保证在欧洲生产和销售的药品具有同等优良的品质,同时促进资源的进一步集中和共享,1964年成立了欧洲药品质量管理局(European Directo ra te fo rthe Qua lity Contro lofM ed icines,简称EDQM)和欧洲药典委员会,致力于医药品制造方法与控制条件的标准统一化,并负责出版和发行欧洲药典。作为欧洲药品质量检测的惟一指导文献的欧洲药典。所有药品和药用底物的生产厂家在欧洲范围内推销和使用的过程中,必须遵循欧洲药典的质量标准,植物药也不例外。2007年出版的第6版欧洲药典收载草药、植物油脂和标准提取物品种共计197个。对于植物提

7、取物欧洲药典列出了提取物(Ex tracts)通则,并正探讨对提取物进一步规范和分类,按内在质量分为：量化提取物(Quantified Ex tracts),标准提取物(Standard ized Extrac ts)和纯化提取物(Pur ified Ex trac ts)。欧洲产生了各种药用植物的标准化提取物：紫锥菊、缬草、短棕榈和银杏叶、番泻叶、颠茄叶、芦荟等。其质量标准的内容包括名称、定义(说明提取物原植物来源、标识成分的含量限度等内容)、制法、性状、鉴别、检查(包括干燥失重、灰分、微生物限度等)、含量测定、储存等项目,根据品种不同而异。为进一步减少有关当局和生产企业的重复性工作,消除成

8、员国之间的药品贸易障碍,1995年又成立了专门的药物评价机构EMEA(The European Agency fo rthe Evalua tion ofM edicina lProd ucts),负责欧盟所有进口药品的管理和标准法案的制定。1997年初,EMEA、欧洲药典委员会、欧盟国家药政单位等专家学者组成了草药产品委员会(Comm ittee fo rH erba lM edic inal Products,HMPC),专门负责欧盟的草药审批管理,包括法令条款的修正、草药制剂产品品质修正、草药制剂安全性评量等。其制定的专门针对传统草药注册管理的2004/24/EC指令,放宽了部分传统植物

9、药注册的临床前药效学、毒理研究试验和临床试验要求,但安全性评价和质量控制要求确必不可少。欧盟草药药品研究指南(Specia lGu idance on Herba lM edic ina lProducts)要求极为严格,几乎完全等同于化学药品。1.1.2美国植物药标准现状与欧洲相比美国的草药管理相对落后,但随着美国人逐渐对天然保健产品的喜爱,美国已成为全球最大的植物药原料进口国和植物药消费市场,2006年市场总值约45.91亿美元。FDA正逐渐建立和完善对植物药的监管体系和标准体系。1994年美国的DSHEA(D ie tary Supplem ent Hea lth and Educati

10、on Acto f1994)发布之后,美国FDA正式接受植物提取物作为一种食品补充剂使用。食品补充剂的质量标准在美国药典(USP)中以独立于原料药和制剂的单独章节予以收载,第30版美国药典收录植物药(包括原植物、提取物、植物油、芳香油等)72条,涉及20种药用植物如紫锥菊、小白菊、大蒜、姜、银杏叶、西洋参、番泻叶、贯叶连翘等植物来源药品,而且基本每种原植物都收载了其提取物标准。2004-06FDA定稿并正式公布了植物药研制指导原则(Gu idance fo rIndustry：Bo tan ical Drug Products),简称指导原则。该指导原则的面世,标志着美国终于承认植物药是药品。

11、指导原则根据植物药的特殊性规定了其相应的研制技术标准要求,与化学药品相比在临床前研究、药代动力学研究、药学研究、药理毒理学研究方面标准略为降低,要求更为灵活。如在质量标准的研究中与标识成分的定性定量测定相比,更注重植物药质量、纯度、效价和批与批之间的一致性,这一原则对我国中草药技术标准体系的建立具有良好的借鉴意义。如要求对原料药的质量检验,并在生产全过程中各阶段都有严格的质量控制措施,质量标准建议采用的方法除标识成分的定性定量测定外还有指纹图谱法以及生物效价测定法。在临床研究方面,基本原则同化药,只放宽了初期临床研究标准,扩大临床研究要求同化药。此外,由美国草药典委员会编撰发行的一套以北美地区

12、为主的,包含中国、印度和欧洲等地区使用的传统草药的质量标准-美国草药典(Am er ican Herba lPharm acopoe ia)是目前收载项目最为全面的国际草药质量标准之一。该标准截止2007-03已出版21分册,内容分为质量标准、临床应用等十大部分三十余项,致力于推进草药制品的合理、安全应用。1.1.3日本植物药标准现状日本是融合了中西方制药理论并发扬光大的国家,既有完整的天然药物制药系统,也有完整的汉方制药的管理系统。汉方药的药政管理与西药品的药政管理原则上是一致的,所有药品药政管理,汉方药亦被要求实施。但由于汉方药有其自身的特点,针对这些特点制定了一些与之相关的法规以利于管理

13、。如相继制定、颁布、实施的关于如何对待医疗用汉方浸膏制剂的问题医疗用汉方制剂管理的通知汉方浸膏制剂的生产管理和质量管理的自定标准(草案)等,完成了汉方制剂生产的规范化、标准化过程,大大提高了日本汉方制剂的质量。在药品标准方面,日本药局方(JP)是日本药事法中规定的日本药品的法定标准。目前最新版本为2006年出版的第十五版第二部,收载生药及其粉末和制剂共计469种,其中新增条目1种。从国外草药及提取物的质量标准可以看出,欧美各国受其传统的医药研究模式影响,比较重视提取物的药效物质基础研究,并通过一定的临床研究,再以某一个或某一组明确的可定性定量的成分来说明提取物的质量,并伴随提取物终端产品的上市

14、而成为标准。随着对草药研究和认识的逐渐深入,对提取物进行全面的质量控制成为草药提取物质量标准的发展方向。1.2国内中草药提取物标准化现状近几年顺应国际市场的需求,国家各职能部门对提取物产业有了中肯的评价和支持。国家科技部、外经贸部、财政部、税务总局和海关总署以国科发计字1999565号文联合发布中国高新技术产品出口目录,将四百多味"药用植物提取物颗粒"以05116310号列入目录中,同时把银杏叶提取物、紫杉醇、鬼臼霉素、三尖杉酯碱、麻黄提取物、香豆素类、高三尖杉酯碱、芦丁、茶黄色素、红曲红色素等提取物类产品列入目录中,充分体现了中药提取物的技术含量高和市场影响大等特性。20

15、00年,国家计委实施现代中药专项,就适合于国际市场的"标准化中药提取物"予以专项支持。原国家经贸委在产业布局和中药材扶持资金上对"提取物"亦给予高度关注。科技部投入巨资实施"创新药物和中药现代化"专项,其中就有针对中药提取物的"适合工业化生产的提取物质量标准研究",其研究成果在中国药典2005版中有所体现。2007年,"厚朴、黄芩等中药提取物生产技术研究"课题被国家"十一五"科技支撑计划立项资助。"出口优势特色中药材及提取物技术标准研究"被质检总局列入公益

16、性行业专项计划立项资助,拟建立出口中药材及提取物的国家标准。商务部(原外经贸部)2000年已批准"单味植物提取物进出口质量标准"课题研究,2001年颁布了药用植物及制剂进出口绿色行业标准,这对宣传推广中药有着十分积极的意义,并在中国医药保健品进出口商会中成立了提取物分会,为规范行业行为和制订行业标准起到了积极的作用。国家食品药品监督管理局(SFDA)在注册管理办法修订过程中也充分关注"提取物"。于2007-10-01正式执行的药品注册管理办法将"未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂"列为5类新药,实际上已把提取

17、物列入了新药开发的原料来源。不少致力于把中草药提取物做大做强的企业也建立了相关的企业内控标准,其中湖南九汇现代中药有限公司提出的"两个标准三个规程"具有典型的代表意义。虽然国家对中草药提取物产业标准化建设越来越重视,但是我们应该清楚的看到,中草药提取物产业目前仍缺乏完整的国家标准和行业标准,除少数企业建立了自己的技术标准外,目前绝大多数企业没有标准,多以合同中的质量条款作为产品交付的依据,对于国外药典收载的品种大多参照国外标准,但对于国外没有收载的品种,目前仍多以提取比率如2+1、5+1、10+1等作为产品划分标准,产品质量的检测方法也较为混乱,缺乏共同认可的技术标准和产品

18、质量标准,该问题已成为制约我国中草药提取物产业高速持续健康发展的根本症结所在。目前国内可以作为标准进行参考的主要是中国药典2005年版,部中的植物油脂和提取物部分,以及2005-04-01起商务部实施的6项推荐性外经贸行业标准。但中国药典仅收载植物油脂和提取物共31种,外经贸行业标准仅公布了贯叶连翘提取物当归提取物枳实提取物红车轴草提取物缬草提取物5种提取物的质量标准,远远不能满足需要。虽然这些标准的颁布和推行,对指导和引导企业自主遵照标准提高技术水平和商品附加值,帮助企业跨越国外技术壁垒起到了极大的推动作用,但是这些标准仍以监测指标性成分或少数有效成分为主,与国外标准提取物技术标准相比还有很

19、大差距。其次,由于提取物行业相对还属于一个新兴行业,由于其应用广泛,涉及医药、食品、化妆品等多个行业,使其行业归口困难,造成想管的部门众多,确又都名不正言不顺的局面。可见,形成有影响力的中国标准是个涉及面广泛的系统性工作,还需要各部门大力协调和更多更大的支持。2建立系列化的标准体系是中草药提取物标准化的发展趋势植物药组份复杂,其药理作用和临床功效是多种成分综合作用的结果而不是某单一或几个有效物质的简单作用,植物药质量的好坏并非某些成分的含量越高越好,而是取决于其整体化学成分的组成及其比例关系。因此应以反映整体的质量标准来控制植物药已成为中草药及提取物质量标准的趋势。就提取物而言,原材料、生产工

20、艺、生产环境、生产中所用的试剂及辅料、包装、储存、使用方法等都可影响到提取物最终的质量和效果。因此必须建立一系列的标准体系才能保证提取物的安全、有效、稳定、可控。2.1根据提取物用途分类建立产品质量标准是前提由于植物提取物具有改善产品性能,保证产品的稳定性、可控性、均一性等优势,在化妆品、保健品、食品、药品等众多行业中应用广泛。针对不同的用途和功能,其产品要求、质量标准应有所不同。但现在的提取物行业却不分用途、不分功用,笼统使用,造成了提取物产品规格多而杂乱,给提取物的管理和使用带来极大不便,也造成了原材料资源的极度浪费。如甘草的各种提取物就在食品、药品、化妆品、烟草等行业均有广泛应用,产品名

21、称多达十几种,加上不同规格,产品数可达几十种,在不同行业中"同物异名"和"同名异物"的现象严重。在食品行业中常用的提取物产品有甘草、甘草酸铵、甘草酸一钾及三钾、甘草抗氧物(实质为甘草总黄酮)；化妆品行业中常用的提取物产品有甘草次酸、甘草酸二钾、甘草精华素(实为甘草酸铵)、甘草黄酮、甘草定液等；药品、保健品行业常用的提取物产品有甘草流浸膏、甘草浸膏、甘草提取物等。其混乱程度可见一斑,给中草药提取物的规范化和标准化带来极大困难。所以首先应按行业和用途给中草药提取物分类,在分类的基础上制定符合行业用途和特色的产品质量控制标准,既利于中草药提取物的管理又利于规范

22、化,是中草药提取物标准化的前提。2.2制定能客观反映提取物安全、有效、稳定、均一性的产品标准是核心所谓标准化,是为了在一定范围内获得最佳秩序,对现实问题或潜在问题制定共同使用和重复使用的条款的活动,其最终的目的是为了获得最佳的秩序。所以中药提取物标准化的最终目的应是保证提取物产品在一定范围内具有最高的疗效、最低的毒副作用、最好的稳定性和均一性。所以在中药标准化的一系列标准中,制定能客观反映提取物安全、有效、稳定、均一性的产品标准是核心。由于目前的植物提取物标准无论是国际还是国内均以标识性成分或几个主要有限成分的定性定量检测为主,要建立真正与功效、安全性相关的质量标准还需要大量的基础研究,特别是

23、对于国际和国内标准均缺失的大多数中药提取物产品,我们和植物药发达国家处于同一起跑线上,谁优先建立了标准谁就拥有了话语权。但由于现有的国内中药产品的相关标准难以对我国的提取物标准建设提供有力的支撑,决定了中药提取物质量研究和技术标准的建立是一个渐进和逐渐完善的过程,不可能一蹴而就,只能采取分步走的方式：第一步,对于国外已有的提取物产品标准我们可以借鉴和参照。第二步,对于国外和国内均没有标准的提取物产品,我们可以根据现有的原料标准和研究基础,选择几个标识成分或有效成分为指标初步建立质量控制标准和标准检验规程,我们可称之为初级标准。第三步,在建立提取物初级标准的同时,开展一系列涉及提取物共性科学问题

24、的研究。主要包括：中草药化学成分(群)的药理作用、功效与疾病病理环节的关系,中草药化学成分(群)间比例关系与功效的关系,中草药提取物的药理作用和安全性的系统评价,在此基础上逐步建立真正符合中草药特色、与疗效具有相关性的中草药提取物产品标准和标准检验规程,我们暂且称之为高级标准。2.3围绕产品标准建立相关的提取物制备原料标准中草药提取物的原料来源于自然界生长的天然产品,原料的化学成分组成及含量受品种、产地、采收加工方法等多种因素的影响,与提取物产品最终质量密切相关。因此应根据不同提取物产品质量标准控制的关键点(成分群含量及比例关系)建立相应的提取物原料标准,即就算来源于同种原料的不同规格提取物也

25、应建立不同的原料标准。如对于单体成分类提取物,则不必规定原料的品种、产地等,只需要相关目标成分的含量符合要求即可,但为提高资源的利用率,应对原料的采收加工等进行研究,确定最佳采收期。但对于多组分提取物和粗提物,由于其药效物质基础没有完全阐明,这时采用相对稳定的原料生产尤为重要,有实力的企业对市场需求大的长线产品的原药材,还应建立自己的GAP规范种植基地。对于某些方面不合格的原料还可以采取拼配投料的方式,只要其最终调配的原料符合标准即可,以避免资源的浪费。2.4将提取物生产工艺研究与提取物高级质量标准研究相结合,建立与之相关的生产工艺技术规范相同的原料,经过不同的生产工艺可能得到完全不同的产品,因此生产工艺与提取物产品最终的功效和用途息息相关。我国提取物产业起步即瞄准国际市场,相对起点较高,所以在生产工艺的设备及操作技术方面与国际相比并不落后。在质量保障体系方面,企业自身也非常注重,不少企业通过了ISO国际质量管理体系认证、国家GMP认证及其它一些认证。最主要的问题在于以往的工艺研究通常以一个或几个标识性成分的含量作为筛选指标,这样的研究思路与目前提取物质量控制唯成分论的模式相符。然而