心型脂肪酸结合蛋白与急性心肌损伤的早期监测

1、心型脂肪酸结合蛋白与急性心肌损伤的早期监测         08-08-31 16:15:00     作者：姜友定,徐建军    编辑：studa20【关键词】  脂肪酸结合蛋白；心肌损伤；早期诊断脂肪酸结合蛋白(fatty acid binding protein,FABP)是一组在长链脂肪酸的摄入和代谢内环境稳定中起着重要作用的蛋白家族,其心型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid binding p

2、rotein,H-FABP)作为急性心肌损伤早期监测的生化标志物在近年倍受关注。本文就H-FABP及其在早期监测急性心肌梗死（acute myocardial infarction,AMI）和体外循环（extracorporeal circulation,ECC）心内直视术后心肌损伤的价值及研究进展进行综述。1  FABP概述1.1    FABP的一般特性  FABP是一族多源性、小分子（分子量约1216KD）1、酸性（等电点4.95.1）、对热和酸都稳定、位于细胞内的可溶性蛋白，主要分布于哺乳动物脂肪酸代谢活跃的组织如心脏、肝脏、小肠等。根

3、据FABP对组织器官的特异性，已发现的FABP分为心型(H-FABP)、肝型(liver-type fatty acid binding protein,L-FABP)、小肠型(intestinal-type fatty acid binding protein,I-FABP)、回肠型(ileal-type fatty acid binding protein,Il-FABP)、脂肪细胞型(adipocyte-type fatty acid binding protein,A-FABP)、肾脏型(kidney-type fatty acid binding protein,K-FABP)、骨骼

4、肌型(muscle and heart-type fatty acid binding protein, S-FABP)、脑细胞型(brain-type fatty acid binding protein,B-FABP)、表皮型(epidermal-type fatty acid binding protein,E-FABP)、髓磷脂型(myelin-type fatty acid binding protein,M-FABP)等，其中一些类型如A、M、B只存在于一种组织，一些组织器官如肾、胃、卵巢则含多种类型1。H-FABP主要表达在对脂肪酸有高度需求的组织如心肌、骨骼肌,但以心肌细胞占优

5、势，在心肌约占全部可溶性蛋白的4%8%。正常人心肌中含H-FABP约(0.52±0.06)mg/g湿重，主要存在于心室中，心房含量较少2。                          1.2    FABP的结构特征  各FABP基因都由4个外显子和3个内含子组成。氨基酸序列有30%70%的同

6、源性：132个氨基酸残基组成,并有多个苏氨酸和赖氨酸,缺少半胱氨酸3。三级结构如图13：10个反平行的链和1个折叠桶（由与链顶端紧密相邻的两个短-螺旋形成），两个螺旋N-端由7个氨基酸组成,链由92个氨基酸形成，分为AJ八个片层，这些链构成两个几乎正交的片层：第1片层含有A、B、C、D、E和由5个氨基酸组成的F；第2片层是FJ，F是连接2个片层的桥梁。整个空间结构由氢键维持，D和E不直接通过氢键相连,而是由1条511埃的“缺口”把两者分开,缺口内含有侧链基团。整个分子表面有一个由螺旋、C、D、E和F组成的“开口”结构结合脂肪酸的羧基端，结合后，通过静电网及范德华力的作用使得脂肪酸分子弯曲、构象

7、改变而被相对固定或包埋在FABP分子内，从而限制脂肪酸分子移动。此外，该“开口”结构还与一个由Asn11、Arg26、Lys27、Asp34、Asp74等组成的离子通道相耦连,特定条件时通过该通道的调节而结合或释放脂肪酸分子4。1.3    FABP的主要生物学功能  每一类型FABP在不同细胞内有不同的功能,不同的FABP有相同的、又有不同的功能。其主要功能是转运脂肪酸至特定的酶和细胞组织，调节细胞内脂质代谢；调控特定基因的表达，而其主要方式是通过与未酯酰化的长链脂肪酸相结合,把脂肪酸从细胞膜通过胞浆转运到细胞内氧化和酯酰化的合成位点,从而调节脂肪酸的

8、代谢。H-FABP与进入心肌细胞内的难溶性长链脂肪酸和有机化合物辅酶A酯(acyl-CoA)诱导体的疏水部分相结合,将它们运输到线粒体脂化和氧化的部位,经线粒体外膜上的酯酰CoA合成酶的作用,生成酯酰CoA，酯酰CoA进入线粒体参加氧化生成ATP,为心肌收缩提供能量。此外，H-FABP还是心肌细胞肥厚的调控因子,参与心肌细胞的生长和分化。图1  FABP的三级结构图（略）2  H-FABP与心肌损伤2.1   H-FABP与AMI心肌损伤的早期监测  与传统的心肌损伤标志物肌酸激酶同工酶( MB isoenzyme of creatine ki

9、nase，CKMB)、心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)、肌红蛋白(myoglobin，MYO)等相比，心肌损伤后心肌细胞动员脂肪酸供能,致H-FABP大量增加，而H-FABP分子量又小，可迅速漏出到血液而被检测出5，且主要通过肾小球滤过，并常在1224 h血H-FABP回到正常范围，故具有“速升”和“速降”和诊断时间窗相对较短（125 h）的特点。心肌细胞H-FABP含量较骨骼肌高, 同MYO相比，心肌中H-FABP含量约是MYO的1/5，但血中H-FABP的正常参考值却是MYO正常参考值的1/16。据此，许多研究证实：早期诊断急性心肌梗死（AMI）时，H-FA

10、BP比CKMB、MYO具有优越的时效性和敏感性6；比MYO更有特异性，诊断早期AMI的总敏感性，H-FABP为78%，CKMB为57%，MYO为53%7；诊断AMI超急性期，H-FABP的敏感性为93.1%，特异性为64.3%8；H-FABP诊断AMI的总敏感性，3 h内为64.29%，6 h内为84.38%9；诊断不稳定型心绞痛时，H-FABP的阳性诊断率为56.7%，能检测出CKMB毫无改变时的微小心肌损害10。还发现H-FABP可早期监测第二次AMI7，可鉴别各种类型的心绞痛11，而血液或尿液中H-FABP与梗死面积还有良好的相关性12。AMI再灌注时，用溶栓前后H-FABP的浓度比可判

11、断是否再通或再狭窄13。Komamura等14还表明H-FABP可直接反映扩张型心肌病的心肌损伤。Nanaka等15还提出H-FABP是监测急性冠脉综合征最可靠的指标。Komamura等16也提出H-FABP是紧急心脏事件中独立的预测指标， H-FABP>5.4ng/ml的患者比低于这种水平的患者的生存率明显降低。2.2   H-FABP与ECC心内直视术后心肌损伤的早期监测  ECC时机体处于非生理状态，心肌缺血缺氧，主动脉开放后又有急性心肌缺血再灌注损伤，导致白细胞大量激活，各种酶、炎性介质、自由基大量释放，使得心肌细胞发生不可逆损害，胞膜破裂，胞浆中H

12、-FABP漏出，快速入血并从尿中排出。H-FABP是心肌细胞胞浆中含量最丰富的蛋白质之一，正常人血浆和尿液中不含或少量含有H-FABP，故ECC心内直视术后在外周血和尿液中可检测出H-FABP的浓度变化。ECC下行冠状动脉搭桥术（coronary artery bypass grafting,CABG），Fransen等17发现再灌注后H-FABP升高比CKMB、MYO早4 h，其峰值与主动脉阻断时间(aortic crossclamp time,ACCT)、术毕儿茶酚胺使用量正相关；Petzold等18发现H-FABP在再灌注后1 h达高峰，而CKMB、cTnI在进重症监护室（intensi

13、ve care unit,ICU）后1 h才达高峰，围术期有心梗的患者H-FABP峰值出现时间较晚。Hasegawa等19发现ECC下行小儿心脏手术,血H-FABP在主动脉开放后1 h达高峰，其峰值与CKMB、cTnI正相关，年龄、ACCT、红细胞压积影响H-FABP水平，年龄与H-FABP呈线形对数关系，对数的指数和幅度是ACCT，术后强心药、气管插管时间、ICU监护时间也与H-FABP峰值正相关。Liu等20还证实双瓣置换比单瓣置换患者的H-FABP峰值更高，术后有并发症的患者比没有并发症的患者H-FABP峰值更高，且H-FABP与ACCT正相关。3  有待进一步探讨的问题    目前对哺乳动物FABP的生理功能尚缺乏足够深入的认识。在评价H-FABP的价值时,不仅要考虑它的来源和释放到血浆中的速率,还要考虑它自血浆中的代谢清除问题,H-FABP主要在肾脏中清除。Nayashida等21表明肾脏对血清H-FABP的清除起着很重要的作用，肌酐清除率与血H-FABP水平负相关，与尿H-FABP水平正相关。Hayashida等22发现主动脉开放后，血H-FABP峰值比尿H-FABP峰值出现早，术后尿H-FABP水平与左室射血指数负相