PLATO研究及其临床意义分享资料

1、CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月Confidential AstraZeneca Information for Internal Discussion Purposes Only目的目的 回顾PLATO的研究设计 回顾PLATO研究中观察到的替格瑞洛的有效性和 安全性结果CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月3PLATO研究研究PLATO研究: 43 个国家 862 家中心 18,624 例患者PLATO研究研究 验证以下假想验证以下假想与氯吡格雷相比，替格瑞洛可在广泛的与氯吡格雷相比，替格瑞洛可在广泛的ACS患者中进一步降低血栓事件复发的风险，患者

2、中进一步降低血栓事件复发的风险，而该获益伴随的出血率和总体安全性在临床可接受范围而该获益伴随的出血率和总体安全性在临床可接受范围Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.43 个国家个国家862 个中心个中心18,624 例患者例患者CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月参与参与PLATO研究的亚太地区和国家研究的亚太地区和国家1714 例患者来自亚洲例患者来自亚洲/澳大利亚地区澳大利亚地区国家国家随机患者随机患者澳大利亚83中国416 香港16印度575印度尼西亚62马拉西亚56菲律宾78南韩120新加坡64台湾

3、92泰国152CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月PLATO研究研究: 研究人群研究人群Adapted from James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599605.STEMI患者中仅纳入拟行患者中仅纳入拟行直接直接PCI的的CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月180-mg 负荷剂量负荷剂量替格瑞洛替格瑞洛 (n=9,333)*计划行直接PCI的STEMI患者随机分组，但他们可能并未接受PCI .300-mg负荷剂量的氯吡格雷被允许用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者，额外300mg需基于研究者的决定PLATO研究较既往在

4、ACS患者中进行的研究拓宽了主要出血的定义， 包括了更多患者。主要安全性终点是首次发生的任何主要出血事件。90 mg bid + 阿司匹林阿司匹林 维持剂量维持剂量300-mg 负荷剂量负荷剂量75 mg qd + 阿司匹林阿司匹林 维持剂量维持剂量氯吡格雷氯吡格雷 (n=9,291)主要有效性终点主要有效性终点:心血管死亡、心梗心血管死亡、心梗（排除无症状性心梗）（排除无症状性心梗）和卒中的复合终点和卒中的复合终点 主要安全性终点主要安全性终点:总体总体PLATO定义的定义的主要出血主要出血N=18,624ACS患者患者(UA, NSTEMI, 或或 STEMI*)24小时小时第第1个月个月

5、第第3个月个月第第6个月个月第第9个月个月第第12个月个月随访随访2随访随访 3随访随访 4随访随访 5随访随访 6初始治疗措施初始治疗措施 药物治疗 (n=5,216 28.0%) 侵入性治疗(n=13,408 72.0%)Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599605.随机随机 所有患者在症状发作所有患者在症状发作24小时内住院小时内住院 在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗PLATO研究研究: 研究设计研究设计CV-1

6、207-Br-0225 ,有效期至2013年7月PLATO主要入选标准主要入选标准因在此前24 小时内发生症状的STEMI或NSTEMI/UA 急性冠脉综合征(ACS)住院的患者对于STEMI患者，需要满足以下2个入选标准： 2个相邻导联的ST 段持续抬高至少0.1mV，或新出现的左束支传导阻滞； 计划行直接PCI 对于NST-ACS患者，至少需要满足以下3个标准中的2个： 心电图显示有ST段改变，提示缺血； 生物标志物试验结果阳性，表明有心肌坏死； 下述危险因素之一：年龄60 岁；既往有心肌梗死或接受过冠脉旁路移植术（CABG）；冠状动脉疾病，至少有2 支血管有50%的狭窄；既往有缺血性卒中

7、、短暂性脑缺血发作、颈动脉至少50%的狭窄或接受过脑血管血运重建术；糖尿病；外周动脉病；慢性肾功能不全（定义为肌酐清除率60 ml/min）。 James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599605.CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月PLATO主要的排除标准主要的排除标准 使用氯吡格雷的禁忌证 24小时内行溶栓治疗 无法停止使用口服抗凝药治疗 ACS事件是之前PCI的并发症 指数事件（起初的临床症状和体征）后和首剂研究药物前行PCI 心动过缓事件的风险增加 同时接受强CYP3A抑制剂/诱导剂治疗 需要透析的患者 James S, et al

8、. Am Heart J. 2009;157:599605.CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月PLATO研究研究总结PLATO研究 (N Engl J Med. 2009;361:10451057) 是一项重要的临床研究，比较替格瑞洛和当前的标准治疗氯吡格雷共入组了18,624例ACS患者，患者在入院后(症状发作24小时内)和普遍在血管造影前早期被随机分组该研究的设计可以反映临床实践 允许之前使用氯吡格雷 包括计划行侵入性治疗 (72%) 和计划药物治疗 (28%) PLATO研究允许在PCI前使用 600-mg负荷剂量的氯吡格雷PLATO研究入组了广泛的ACS患者 (U

9、A, NSTEMI, or STEMI)Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599605.Cannon CP, et al. Lancet. 2010;375:283293.CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月有效性结果CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月PLATO研究研究: 基线特征基线特征特征特征替格瑞洛替格瑞洛 (n=9,333)氯吡格雷氯吡格雷 (n=9,291)中位年龄（岁）中位年龄（岁）62.062.0

10、年龄年龄 75 岁岁，n (%)1,396 (15.0)1,482 (16.0)女性女性，n (%)2,655 (28.4)2,633 (28.3)心血管危险因素心血管危险因素， n (%)习惯性吸烟者3,360 (36.0)3,318 (35.7)高血压6,139 (65.8)6,044 (65.1)血脂异常4,347 (46.6)4,342 (46.7)糖尿病2,326 (24.9)2,336 (25.1)病史病史，n (%)MI1,900 (20.4)1,924 (20.7)PCI1,272 (13.6)1,220 (13.1)CABG532 (5.7)574 (6.2)入组时入组时EC

11、G检查所见检查所见 ，n (%)持续ST段抬高3,497 (37.5)3,511 (37.8)ST段压低4,730 (50.7)4,756 (51.2)T波倒置2,970 (31.8)2,975 (32.0)肌钙蛋白肌钙蛋白-I 阳性阳性，n (%)7,965 (85.3)7,999 (86.0)Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.两组均包含阿司匹林.*1年时的NNT.

12、PLATO研究：主要有效性终点研究：主要有效性终点（心血管死亡（心血管死亡 / 心梗心梗 / 卒中组成的复合终点）卒中组成的复合终点）处于风险中的患者数处于风险中的患者数氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛9,2919,333随机后时间（月）随机后时间（月）8,5218,6288,3628,4608,1246,6506,7435,0965,1614,0474,1478,219024681012121110987654321013累积发生率累积发生率 (K-M%)11.7氯吡格雷氯吡格雷9.8替格瑞洛替格瑞洛ARR=0.6%RRR=12%P=0.045HR: 0.88 (95% CI, 0.771.

13、00)030 天天4.85.4氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛ARR=1.9%RRR=16%NNT=54*P0.001HR: 0.84 (95% CI, 0.770.92)012 个月个月CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月PLATO研究研究: 预定义检测的主要和关键的次要有效性终点预定义检测的主要和关键的次要有效性终点Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.所有患者所有患者*替格瑞洛替格瑞洛 (n=9,333)氯吡格雷氯吡格雷 (n=9,291)替格瑞洛替格瑞洛 HR (95% CI)P值值*主要终点主要终点

14、，n (%/年年) 心血管死亡心血管死亡 / 心肌梗死心肌梗死 / 卒中卒中864 (9.8)1,014 (11.7)0.84 (0.770.92)0.001次要终点次要终点， n (%/年年) 全因死亡全因死亡 / 心肌梗死心肌梗死/ 卒中卒中901 (10.2)1,065 (12.3)0.84 (0.770.92)0.001心血管死亡心血管死亡/心肌梗死心肌梗死/卒中卒中/严重的复发性缺血严重的复发性缺血/复发性缺血复发性缺血/TIA或其他动脉血栓或其他动脉血栓 1,290 (14.6)1,456 (16.7)0.88 (0.810.95)0.001 心肌梗死心肌梗死504 (5.8)59

15、3 (6.9)0.84 (0.750.95)0.005 心血管性死亡心血管性死亡353 (4.0)442 (5.1)0.79 (0.690.91)0.001 卒中卒中125 (1.5)106 (1.3)1.17 (0.911.52)0.22 全因死亡全因死亡399 (4.5)506 (5.9)0.78 (0.690.89)0.001 名义显著性名义显著性两组均包含阿司匹林. 百分比是12个月时终点发生率的Kaplan-Meier估计值*患者可能发生了1种类型以上的终点。血管原因死亡包括致死性出血。仅将创伤性致死性出血从心血管死亡的范畴内排除。* 将治疗作为因素并采用Cox回归分析计算。排除无症

16、状性心梗; 全因死亡在卒中后进行检测，而该指标无显著性，因此结果可考虑为名义上的显著性CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月随机后时间（月）随机后时间（月）02468101265432107累积发生率累积发生率 (K-M%)氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛5.86.9024681012643210氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛4.05.175随机后时间（月）随机后时间（月）心肌梗死心肌梗死心血管死亡心血管死亡累积发生率累积发生率 (K-M%)PLATO研究研究: 次要有效性终点次要有效性终点替格瑞洛的卒中发生率与氯吡格雷无差异替格瑞洛的卒中发生率与氯吡格雷无差异 (1.3%

17、 vs 1.1% ), P=0.225.Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057. Supplement.BRILIQUE: Summary of Product 特征s, 2010.ARR=1.1%RRR=16%估算估算 NNT=91P=0.005HR: 0.84 (95% CI, 0.750.95)ARR=1.1%RRR=21%NNT=91P=0.001HR: 0.79 (95% CI, 0.690.91)两组均包含阿司匹林.

18、CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月与氯吡格雷相比，接受倍林达与氯吡格雷相比，接受倍林达治疗的治疗的ACS患者患者发生支架血栓的数量更少发生支架血栓的数量更少11.Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057. PLATO研究入选研究入选18,624例例ACS患者，患者，随机分为随机分为倍林达倍林达组和氯吡格雷组和氯吡格雷组组。其中，研究期间。其中，研究期间两组两组分别有分别有60.4%（5640例）和例）和60.8%（5649例）患者植入支架。该研究例）患者植入支架。该研究使用使用学术研究联盟学术研究联盟(ARC

19、)标准标准评估评估患者患者支架血栓支架血栓发生情况发生情况P为名义为名义P值值12个月内确定的支架血栓个月内确定的支架血栓确定的支架血栓的发生率 （%）1.9%1.3%HR 0.67(95% CI 0.50-0.91)P*=0.009倍林达倍林达组组(n=5,640)氯吡格雷组氯吡格雷组(n=5,649)CV-1205-Br-0369 有效期至2012年6月 仅供内部培训使用CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月替格瑞洛替格瑞洛 更好更好氯吡格雷氯吡格雷 更好更好Ti.Cl.所有患者所有患者12个月时的个月时的KM %HR (95% CI)风险比风险比(95% CI)中度的同

20、工酶中度的同工酶3A 抑制剂抑制剂(随机时随机时)NSTEMI最终诊断最终诊断降脂药物降脂药物 (随机时随机时)阻滞剂阻滞剂(随机时随机时)使用肝素使用肝素(指示事件至指示住院结束指示事件至指示住院结束)特征特征0.51.02.081029.410.60.90 (0.78, 1.03)血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂(随机时随机时)14,06010.111.70.86 (0.78, 0.96)是45649.011.60.79 (0.65, 0.95)否14,8569.511.80.80 (0.73, 0.89)是376811.011.21.02 (0.83, 1.24)否11,92

21、89.511.10.85 (0.75, 0.95)是669610.412.60.84 (0.73, 0.98)否190710.412.10.85 (0.65, 1.12)是4899.114.70.58 (0.34, 1.00)否70268.510.10.84 (0.72, 0.98)其他795511.413.90.83 (0.73, 0.94)STEMI31128.69.10.96 (0.75, 1.22)不稳定性心绞痛否否否质子泵抑制剂质子泵抑制剂 (随机时）随机时）273610.813.80.76 (0.61, 0.95)是15,8889.611.30.86 (0.78, 0.95)钙通道

22、阻滞剂钙通道阻滞剂 (随机时随机时)是164311.812.80.96 (0.72, 1.28)血管紧张素血管紧张素II 受体拮抗剂受体拮抗剂 (随机时随机时)16,9819.611.60.83 (0.76, 0.92)是10,52210.112.50.81 (0.72, 0.91)0.2P值值（交互）（交互）0.410.930.980.040.400.270.370.33否是637511.012.90.86 (0.75, 1.00)12,2499.211.00.83 (0.74, 0.93)16,7179.711.60.84 (0.77, 0.93)0.69预定义亚组的主要终点预定义亚组的主

23、要终点(1)Wallentin 2009-3:AWallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tablesCV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月替格瑞洛替格瑞洛 更好更好氯吡格雷氯吡格雷 更好更好Ti.Cl.HR (95% CI)风险比风险比(95% CI)是是行行CABG的再血管化病史的再血管化病史性别性别体重组体重组65 岁特征特征0.51.02.017,2569.511.20.86 (0.78, 0.94)80 kg131213.117.30.75 (0.60, 0.99)6

24、0 kg528811.213.20.83 (0.71, 0.97)60 kg13,3369.211.10.85 (0.76, 0.95) 女性287816.818.30.94 (0.78, 1.12)男性15,7448.610.40.82 (0.74, 0.91)75 岁797913.216.00.83 (0.74, 0.94)75 岁10,6437.28.50.85 (0.74, 0.97)65 岁115219.020.80.87 (0.66, 1.13)年龄组年龄组17,4629.211.10.84 (0.76, 0.93)否110619.521.70.88 (0.67, 1.15)既往既

25、往TIA/非出血性卒中病史非出血性卒中病史17,5189.211.00.84 (0.77, 0.93)否是中/南美洲80 kg北美洲123715.217.90.86 (0.65, 1.13)欧洲/中东/非洲171411.414.80.80 (0.61, 1.04)亚洲/澳大利亚466214.116.20.88 (0.76, 1.03)地区地区13,9628.410.20.83 (0.74, 0.92)否95138.310.50.79 (0.69, 0.90)糖尿病史糖尿病史905511.412.80.90 (0.79, 1.01)0.2P值值（交互）（交互）0.760.840.860.220.

26、820.360.170.05181411.99.61.25 (0.93, 1.67)13,8598.811.00.80 (0.72, 0.90)0.49预定义亚组的主要终点预定义亚组的主要终点(2)Wallentin 2009-3:AWallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables所有患者所有患者12个月时的个月时的KM %CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月替格瑞洛替格瑞洛 更好更好氯吡格雷氯吡格雷 更好更好Ti.Cl.HR (95% CI)风险比风险比(95% CI

27、)否阿司匹林指示事件前的抗血小板治疗指示事件前的抗血小板治疗高加索人其他否 特征特征0.51.02.0900111.412.50.93 (0.82, 1.05)男性 82 kg/女性 71 kg22114.421.40.63 (0.33, 1.21)男性82 kg/女性 71 kg109612.514.80.87 (0.62, 1.21)特定性别的中位体重特定性别的中位体重22913.019.60.63 (0.32, 1.23)东方人17,0779.511.20.85 (0.77, 0.94)黑人506210.011.10.90 (0.76, 1.07)种族种族13,5629.711.90.8

28、2 (0.74, 0.92)是17,6979.711.60.84 (0.77, 0.93)GPIIb/IIIa (指示事件至指示住院结束指示事件至指示住院结束)92711.613.80.87 (0.60, 1.27)是12,1478.210.00.82 (0.73, 0.93)随机当日服用阿司匹林随机当日服用阿司匹林 502411.814.00.84 (0.71, 0.98)无139715.817.80.95 (0.73, 1.24)氯吡格雷 阿司匹林未知30 kg/m2腰围分组腰围分组51788.910.80.83 (0.69, 0.99)13,35410.111.90.86 (0.77,

29、0.95)30 kg/m2101912.613.40.95 (0.66, 1.35)BMI分组分组79789.712.10.79 (0.69, 0.91)100 cm96279.611.10.88 (0.77, 1.00)100 cm95678.210.80.76 (0.67, 0.87)0.2P值值（交互）（交互）0.430.860.410.660.040.440.73BMI=体重指数预定义亚组的主要终点预定义亚组的主要终点 (3)Wallentin 2009-3:AWallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supple

30、mentary tables所有患者所有患者12个月时的个月时的KM %CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月主要有效性终点替格瑞洛组替格瑞洛组氯吡格雷组氯吡格雷组风险比风险比 (95% CI)p交互交互p心梗心梗 / 心血管死亡心血管死亡 / 卒中卒中 , K-M %PLATO (n=18,624)PLATO-侵入性亚组 (n=13,408)PLATO-药物治疗亚组(n=5,216)PLATO-STEMI亚组 (n=8,430)PLATO-CABG 亚组(n=1,261)PLATO-糖尿病亚组 无糖尿病患者 (n=13,951) 糖尿病患者 (n=4,662)PLATO-遗

31、传学亚组 无CYP2C19 功能缺失等位基因 (n=3554) 有CYP2C19 功能缺失等位基因(n=1384)9.89.012.09.310.58.414.18.88.611.710.714.511.012.610.216.210.011.20.84 (0.74-0.92)0.84 (0.75-0.97)0.85 (0.73-1.00)0.85 (0.74-0.97)0.84 (0.60-1.16)0.83 (0.74-0.93)0.88 (0.76-1.03)0.86 (0.74-1.01)0.77 (0.60-0.99)0.0010.010.040.020.290.050.050.05

32、0.490.46PLATO : 总结总结* p for interactionCV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月PLATO研究有效性终点研究有效性终点结论结论PLATO研究, 与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗1年显著降低心血管死亡, 心梗和卒中复合终点(ARR为1.9%，RRR为16%, P0.001, NNT=54)与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低心血管死亡 (ARR为1.1%，RRR为21%, P=0.001) 心血管死亡和心梗的风险均显著降低 卒中的风险无显著差异与氯吡格雷相比，替格瑞洛的绝对风险下降早期即开始，并在整个为期1年的治疗期中维持PLATO研究, 每91例替

33、格瑞洛而非氯吡格雷治疗患者1年，可预防1例心血管死亡 (NNT=91)替格瑞洛相较于氯吡格雷的优势，在多个亚组中一致存在Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.BRILIQUE: Summary of Product 特征s, 2010.Supplement to: Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月安全性结果CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月P=0.43HR: 1.04 (95% C

34、I, 0.951.13)PLATO研究研究: 主要安全性终点主要安全性终点PLATO-定义的总体主要出血定义的总体主要出血(%)Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.首次剂量后时间（天）首次剂量后时间（天）105015060120180240300360氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛11.2%11.6%P=NS处于风险中的患者数处于风险中的患者数氯吡格雷氯吡格雷 替格瑞洛替格瑞洛9,1869,2357,3057,2466,9306,8266,6705,2095,1293,8413,7833,4793,4336,545两组均包含

35、阿司匹林 CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月PLATO研究研究: 其他主要出血其他主要出血Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.所有数值均以PLATO标准表示 两组均包含阿司匹林.主要出血主要出血非非CABG相关的相关的主要出血主要出血 主要主要+次要出血次要出血危及生命危及生命/致命性出血致命性出血致命性出血致命性出血CABG相关的主相关的主要出血要出血K-M估计发生率估计发生率(/年）年）NSP = 0.03P = 0.008NSNSNSCV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月PLATO研究：呼吸困难研究：呼吸困难替格瑞洛相关的大部分呼吸困难为轻度至中度，且不影响药物疗效大部分事件在治疗起始阶段一过性出现与新发或恶化的心肺疾病无关研究者认为仅有2.2%患者的呼吸困与替格瑞洛治疗相关说明书的注意事项和警