多发性骨髓瘤一线治疗方案

1、多发性骨髓瘤一线治疗方案（综述）法国南特大学中心医院血液科MoreauP等对多发性骨髓瘤（MM）患者一线治疗方案的进展进行了综述，并于近期发表于BLOOD上。MM占所有肿瘤发病的1%,约占血液系统肿瘤的3%。全世界每年新发病例约有86000例，中位发病年龄约70岁。在出现临床症状或终末器官损害前，由于肿瘤负荷持续增加，故一直认为意义未明的丙种球蛋白病（MGUS）和冒烟型MM（SMM）是活动性MM的前期状态。目前关于SMM的基本原则是观察等待策略，疾病进展到有症状期才开始治疗。年龄是制定治疗方案的重要依据，治疗前根据患者的年龄、体能状态及并发症初步评估是否适合大剂量药物治疗（HDT）及自体干细胞

2、移植（ASCT）。沙利度胺、硼替佐米和来那度胺的产生更改了多发性骨髓瘤治疗方案。本文重点讲述老年患者、不适于大剂量化疗及不符合异基因造血干细胞移植（ASCT）标准患者的一线治疗方案。年轻患者符合ASCT应早期移植。年轻患者一线治疗方案：移植患者同时应用新药上世纪90年代，新诊断的MM（NDMM）年轻患者（V65岁）随机对照研究和病例对照研究结果表明，强化方案联合ASCT的生存率较常规化疗高，使这一联合方案成为标准治疗方法。过去十年中，已将沙利度胺、硼替佐米和来那度胺应用于ASCT前期和后期的治疗中。ASCT前诱导治疗诱导治疗中包含新药可提高效应：长春新碱-多柔比星-地塞米松（VAD）诱导化疗，

3、非常好的部分缓解（VGPR）为15%,而在硼替佐米-地塞米松基础上联用VAD的VGPR达70%,这一联合方案优于早期ASCT前应用马法兰（200mg/m2）预处理方案。硼替佐米-地塞米松加用另一药物（如：沙利度胺-VTD,多柔比星-PAD,来那度胺-RVD或环磷酰胺-VCD）缓解率高于单一应用硼替佐米-地塞米松。三项前瞻性试验结果表明VTD方案优于TD（沙利度胺-地塞米松）或硼替佐米-地塞米松。虽然尚无3期临床试验比较这些化疗方案的疗效，但最近的EVOLUTION研究表明RVD与VCD方案疗效相似。根据缓解率、缓解深度和PFS等指标，2014年将包含硼替佐米和地塞米松在内的三药联合作为移植前A

4、SCT的标准治疗方案，患者在造血干细胞移植前需接受3-6个疗程的诱导治疗。移植前预处理方案目前，ASCT前的预处理方案标准是马法兰200mg/m2（mel200）。现已有几项研究尝试着完善这一方案，如大剂量马法兰联合硼替佐米、苯达莫司汀或是白消安。mel200与这些方案疗效比较的三期临床试验正在进行中。连续性ASCT新药问世前，MM患者第一次HDT后ASCT很少达到VGPR,常需要连续ASCT。最新的数据显示高危组患者应以新药为基础的诱导治疗可达到较好的预后，这需要前瞻性随机对照研究进一步证实。ASCT后巩固治疗HDT及ASCT后短期巩固治疗的目的是加深缓解深度，巩固治疗应该是在一定期限内，给

5、予高效联合的最小毒性药物。以新药为基础的巩固治疗第2和3阶段研究的初步结果显示，该方案能够达深度分子学或流式细胞学定义的完全缓解，伴微小存留病灶（MRD）阴性的一些患者可长期及无病生存，同时也提高了PFS。大量的试验正在研究该巩固方案对OS的影响，以及最佳的巩固治疗方案。新药在ASCT后维持治疗的价值维持治疗需低毒性药物长期治疗，目标是延长缓解时间、PFS及OS。沙利度胺是第一个接受考验的新药。已公布的6项随机试验结果均证实沙利度胺可显著改善缓解率及PFS,但其中仅有3项结果提示可改善OS。沙利度胺停药的主要原因是药物累积所致外周神经病。另外，有一项研究结果表明，沙利度胺长期维持治疗并不能改善

6、患者生活质量，导致这一结果的可能原因是不利细胞遗传学患者长期应用沙利度胺，出现肿瘤克隆性耐药导致药物治疗失败。目前，来那度胺认为是维持治疗的最优选择对象。两项已公布的评估ASCT后应用来那度胺对比安慰剂的随机试验结果显示PFS可延长近两年之久，应用来那度胺所有患者均获益。其中一项研究将显著的PFS转化OS后，提示OS明显升高。尽管来那度胺组3/4级血液学不良事件（AEs）发生率较安慰剂组高，但来那度胺维持治疗仍认为是可行的、可控制的，V30%患者因AEs而停药。然而，这两项研究中均发现来那度胺组患者更易继发第二原发肿瘤（SPMs）,这些继发性肿瘤的病理生理研究仍需进一步证实。另一项关于来那度胺

7、维持治疗的研究，评估了来那度胺在移植患者中的疗效，患者接受来那度胺/地塞米松（len/dex）诱导治疗后，将其随机分配到马法兰/地塞米松/来那度胺（MPR）巩固治疗组或连续ASCT组。在第二阶段的研究中，患者移植后再次随机分配至来那度胺维持治疗组或不治疗，结果显示来那度胺组中位PFS明显长于不治疗组（41.9个月vs21.6个月），但三年OS未见明显延长（88.0%vs.79.2%）。关于来那度胺维持治疗的最佳持续时间正由几个试验进行研究。硼替佐米维持治疗时间已在两个随机试验中研究过，其中一项研究的是ASCT后的患者，纳入者移植后接受来那度胺（每日一次）或静脉注射硼替佐米（每月两次）两年，比较

8、它们之间的疗效。接受硼替佐米的患者应用PAD诱导缓解，而接受来那度胺的患者接受VAD诱导缓解。尽管两个试验诱导缓解治疗不同，但对随机分配至HDT/ASCT组中12个月后仍未缓解的患者进行分析，其中一项试验结果显示硼替佐米组患者PFS和OS显著提高。硼替佐米维持治疗期间出现的毒副作用均可控制，但有35%患者因AEs而停药，仅有47%患者维持治疗时间达到两年。第二个随机试验是前瞻性研究不同方案诱导治疗后应用三种不同维持治疗，即干扰素”、沙利度胺或硼替佐米联合沙利度胺（VT）。VT维持治疗组的PFS显著提高，且无明显副作用。三组的OS无差异，但研究结果尚未完全公布。总之，这两个试验证实硼替佐米在维持

9、治疗中的可行性。MM诱导，HDT联合ASCT后巩固和维持治疗的最佳方案MM的最佳治疗方案是以新药为基础的诱导缓解，巩固和维持?B疗应用HDT和新药，这样可使5年生存率达80%,初诊时具有良好预后特征的患者可能治愈。关于新药联合ASCT长期疗效研究中，最具有代表性的是非随机TotalTherapyIII（TT3）试验研究。中位随访5.5年，5年OS和PFS分别是73%、62%。此外，这种综合疗法使MM患者死亡率降至美国人口的一般水平，证实了该疗法的有效性。相似地，最近IFM2008-01试验二期阶段，RAD诱导缓解，ASCT前给予马法兰（200mg/m2）预处理，RAD巩固治疗、来那度胺维持治疗

10、一年。PFS和OS明显提高，MRD阴性的CRs高，在此结果公布前没有出现复发的患者。以上治疗方案将被IFM/DFCI2009III期试验进一步评估。MM患者诱导治疗、HDT和ASCT后应用新药巩固和维持治疗最优方案受限于临床试验。争议：单用新药作为ASCT后一线治疗？一些试验研究已证实新药在无ASCT患者中有效，ECOG非随机试验将len/dex作为未行ASCT患者一线治疗方案，2年总生存率与ASCT后接受len/dex相似。此外，另一项非随机试验纳入曾接受RVD治疗的患者，2期结果显示接受HDT与未接受HDT治疗效果无差异。令人兴奋的是，包括初诊MM患者未接受HSCT而是给予来那度胺联合低剂

11、量地塞米松（KRd）,1/2期和2期研究结果证实联合治疗能够提高MRD阴性的缓解率。KRd的早期结果显示了它的优越缓解率。回顾性分析显示初诊患者治疗以新药为基础的治疗与一线/早期或推迟ASCT进行比较，两组之间的效果无差异。基于这些结果，未接受ASCT患者多给予新药为基础的治疗方案，作为早期替代ASCT和ASCT本身的价值开始收到争议：ASCT是否尽早或是接受新药作为挽救性治疗手段。尽管没有随机对照试验，但临床上已有一些医生已抛弃了ASCT,而选择KRd方案。随机试验数据初步显示早期ASCT加用新药优于单用新药。2014年末，来自前瞻性及回顾性试验的数据中，仅有少量的数据能够说明是否应该早期或

12、推迟ASCTo2010年，Siegel等对ECOGE4A03试验进行了回顾分析了，结果显示患者ASCT移植后接受4个周期的len/dex或持续len/dex治疗，3年总生存率升高，肯定ASCT在初诊MM患者重要价值。意大利骨髓瘤组进行了第一个关于初诊MM患者的前瞻性研究，比较传统化疗联用新药与ASCT的疗效。最近公布了相关研究结果，正如上文所述，患者经len/dex诱导缓解后，随机分配至MPR或连续ASCT组，高剂量马法兰加ASCT组的PFS和OS明显高于MPR组（中位PFS43.0个月vs.22.4个月，4年总生存率81.6%vs.65.3%）。这些结果支持MM患者早期、系统的应用一线方案H

13、DT,在2013年的ASH上，另一个意大利组也报道了前瞻性随机试验的早期结果，len/dex诱导缓解后随机接受环磷酰胺-来那度胺-地塞米松（CyRD）或是连续性ASCT。初步的PFS再次证实连续ASCT组的优势。虽然两个意大利组的研究结果相同，但仍需谨慎分析。两个实验均是len/dex诱导缓解，疗效次于硼替佐米为基础的化疗，目前认为硼替佐米是ASCT前最有效治疗的方案。另外两项正在进行的实验，即欧洲骨髓瘤工作组和IFM与US联盟研究以上相同的问题，分别纳入1500和1000名患者。尽管不同的巩固和维持治疗会影响早期或延迟移植的PFS，但这两个试验会解决一些关于HDT方案在适合一线治疗方案ASC

14、T年轻患者价值的问题，但结果在2015年年底后才可能会公布。ASCT认为是MM治疗的最佳方案虽然整个骨髓瘤研究组都认为骨髓瘤患者最佳的治疗方案需根据个人的危险分层制定。截止2014年止，大规模的3期临床试验仍尚未能提供一个统一的MM危险分层。危险分层旨在根据初期临床及生物学特性指导治疗，它同样也包含动态初期治疗效果对预后的影响。如果忽略危险分层和预后良好的说法，所有MM患者治疗的最佳方案仍是ASCT,安全性高，相关的死亡率低于2%,且经济划算。最近来自EBMT和旧MTR大量数据表明，US和EN两个国家主要治疗方案仍是ASCT,每年MM患者的数量不断增加，强调了治疗技术的提高在年轻患者中的巨大价

15、值。老年MM患者一线治疗方案过去十年老年MM患者一线治疗方案是什么？由于沙利度胺、硼替佐米和来那度胺新药的产生，一些治疗方案中尝试包含一种或两种新药。马法兰、强的松联合沙利度胺（MPT）成为不符合ASCT标准的NDMM患者标准方案。几项随机对照试验已证实MP方案中联合沙利度胺可推迟疾病进展，提高其中一些患者的OS。6项随机对口证实MPT方案较MP可提高患者无进展生存期（PFS）和OS,分别是20.3个月和39.3个月。环磷酰胺连、沙利度胺、地塞米松（CTD）三药联合已证实优于MP,且普遍应用于UK。另外，硼替佐米、马法兰和泼尼松（VMP）也是一份标准的治疗方案，最初根据VISTA3期临床试验结

16、果，推荐硼替佐米每周两次，静脉推注。2012年，根据新的临床试验证据，推荐硼替佐米每周一次皮下注射（s.c.）。VISTA试验，中位随访时间60个月，就2线抗肿瘤中位时间（31个月vs.20.5个月）及中位OS（56个月vs.43个月）而言，该试验结果证实VMP优于MP方案。硼替佐米、地塞米松（VD）与硼替佐米、沙利度胺、地塞米松（VTD）疗效相似。沙利度胺主要用于联合MP（MPR）或低剂量地塞米松（Rd）。MPR方案在75岁患者中耐受性一般差，次要血液学事件发生率高。最近的FIRST试验3期研究中，纳入1623名符合移植标准的患者，持续给予Rd直至疾病终末期或不能耐受或达18个周期（72周；

17、Rd18）,与MPT方案（72周）进行比较，结果显示Rd较MPT方案PFS明显延长，且OS获益。中位随访37个月，Rd组中位PFS为25.5个月，Rd18为20.7个月，MPT为21.2个月。对应的4年OS评估率分别为59%、56%、51%。另外，Rd优于包括MPT的所有疗效终点，包括TTP响应率、治疗失败时间、2线抗肿瘤药物时间及缓解间期，且在耐受性上也占优势。聚达莫司汀联合泼尼松或硼替彳米与泼尼松也在初诊MM患者中进行研究。一些研究项目已评估维持治疗或持续治疗的疗效，方案包括硼替佐米、马法兰、泼尼松及沙利度胺（VMPT）诱导缓解后，接受硼替佐米和沙利度胺（VT）维持治疗；VMP或硼替佐米、

18、沙利度胺、泼尼松（VTP）诱导治疗后，接受VT或硼替佐米与泼尼松（VP）维持治疗；MPR方案诱导缓解后来那度胺维持治疗或持续Rd。以上研究结果至少在PFS和2线抗肿瘤治疗时间上，肯定了维持治疗的价值。目前，MPT和VMP是最广泛应用的MM化疗方案，虽然很多专家考虑到患者肾功不全或广泛骨破坏，推荐每周两次硼替佐米（皮下注射），但每周一次似乎是最佳选择。MM治疗面对的一些重要挑战影响MM预后的因素，如疾病进展阶段、肾功、细胞遗传学改变。初诊时，大约50%符合移植标准的患者肌酎水平（CrCl）60ml/min,可能影响治疗方案的选择。另30-50%患者处于3期（国际分期系统，ISS）阶段，也影响着治

19、疗方案的抉择。细胞遗传学是最具影响力的预后因素，如t（4;14）或del（17）。最近研究表明体质虚弱是OS最好的预测因素。伴细胞遗传学差的老年患者TheIntergroupeFrancophoneduMylome（IFM）研究组最近报道了1890名老年患者（中位年龄72岁，651名患者75岁），其中1095名患者研究结果不断更新最佳治疗模式及总生存率情况。老年患者中，del（13）和t（4;14）发生率较低，而del（17p）发生率无差异。如不考虑治疗方案的不同，伴t（4;14）和del（17p）预后差，中位PFS分别为14个月、11个月。无这两种细胞遗传学改变患者，中位生存期超过24个月。

20、这三个突变基因的OS也有相同的趋势，分别为32个月、19个月、50个月。体质虚弱MM患者治疗欧洲国家预计中年龄65岁MM患者的数量，将从2008年的85,000,000（占总人口的17%）,升至2060年151,000,000（占总人口的30%）。MM患者数量的扩大表明MM将成为一种极具异质性的疾病，将给临床医生带来巨大的挑战。老年且体质差/虚弱患者对新药疗效未进行充分的试验；极少的研究专门针对超过75岁的老年患者，且目前无关于体质虚弱影响预后的研究。4Europea3期回顾性研究评估了MP、MPT、VMP和VMPT（1435名患者）在老年患者的治疗情况，结果显示年龄>75岁的患者死亡率更高；评估3年OS,年龄<75岁为68%,>75岁为57%。另外，预测OS还应考虑肾脏病变程度、心脏事件、感染及药物中断。4Europea研究组的另一项研究，根据年龄、查尔森合并症指数（CCI）、日常活动（AD