化学原料药杂质研究与控制策略讲义

1、化学原料药杂质研究与控制化学原料药杂质研究与控制策略讲义策略讲义一、 概述主要内容主要内容二、 杂质研究的基本思路三、基于QbD方法学对杂质控制策略仿制药仿制药1、定义：仿制国内已批准上市的已有的国家标准的药品（即注册分类6的药品）；2、广义：仿制国外已批准上市但国内尚未上市的药品（即注册分类3的药品）；药品注册管理办法l两者在相关物质研究方面的基本研究思路一致，我们统称仿制药仿制药。p一、一、 概述概述化学化学API产品开发的一般流程：产品开发的一般流程：杂质定义杂质定义/分类分类/来源：来源：1、定义：任何影响药物纯度纯度的物质；ICH药物中存在的，化学结构与该药物不一致的任何成分。l 有

2、毒副作用的物质（基因毒杂质）；l 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质；l 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质；有机杂质有机杂质（通称为（通称为“相关物质相关物质”）杂质定义杂质定义/分类分类/来源：来源：无机杂质无机杂质：残留溶剂残留溶剂：有机溶剂2、分类：l包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的。化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系l原料药生产或传递过程中产生的杂质，通常是已知的l原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，一般具有已知毒性杂质定义杂质定义/分类分类/来源：来源：3、来源：工艺杂质工艺杂质：工艺过程中引入的杂质；

3、降解杂质降解杂质：l包括反应物、中间体、副产物、试剂、催化剂等l由药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切相关；杂质研究的重要性：杂质研究的重要性：药品研发及药品评价遵循的一个基本原则基本原则是。保证药品安全有效保证药品安全有效的前提和基础是药品质量的稳定药品质量的稳定可控可控。杂质研究杂质研究是药品质量研究的一项重要内容药品质量研究的一项重要内容。l 杂质研究与控制杂质研究与控制是药品质量保证关键要素之一！杂质的分离（或合成或购买）及结构确证；杂质研究内容涉及：杂质分析方法的建立与验证；杂质限度的确定；杂质研究是一项系统工程！杂质研究是一项系统工程！与工艺研究/

4、质量研究其他项目/稳定性研究等存在着密切关系，直接关系到上市药品的质量及安全性！如：杂质产生的原因优化工艺，提高生产水平化学仿制药杂质研究特点：化学仿制药杂质研究特点：主要采用桥接桥接的研究思路，通过质量一致性的确认，桥接已上市药品的安全有效性结果； 研究基础：研究基础：拟仿产品的相关信息（质量标准、实测结果等为研究工作的重要参考）； 研究目标：研究目标：杂质水平应不超过拟仿产品；基本考虑：基本考虑： 结合杂质研究指导原则要求，拟仿产品的信息开展研究工作。应选择原研产品作为研究工作的参考。应选择原研产品作为研究工作的参考。p二、二、 杂质研究的基本思路：杂质研究的基本思路：1、杂质谱分析； 2

5、、建立杂质检测方法； 3、杂质对比研究；4、杂质限度确定； 5）杂质研究与其他研究工作的关系； 主要内容：主要内容： 杂质谱分析：杂质谱分析： 1）通过合成工艺及结构特征进行分析； 2）通过强制降解试验进行分析； 3）通过被仿药品质量标准进行分析； 4）通过被仿药品实际测定结果进行分析； 杂质来源主要从以下几方面考虑：l 工艺杂质和降解产物l 酸、碱、高温、高湿、光照、氧化等因素降解从合成工艺及结构分析：从合成工艺及结构分析：从工艺分析杂质的来源：从工艺分析杂质的来源：对原料药在合成、精制和贮存过程中可能产生的（包括实对原料药在合成、精制和贮存过程中可能产生的（包括实际存在的和潜在的杂质进行分

6、析）际存在的和潜在的杂质进行分析）起始原料中引入起始原料中引入合成中未反应完全的反应物合成中未反应完全的反应物中间体中间体副产物：工艺研究中需密切关注从哪一步引入副产物：工艺研究中需密切关注从哪一步引入副产物的相关物质：进一步反应产物副产物的相关物质：进一步反应产物降解产物降解产物工艺杂质分析：工艺杂质分析：-起始物料起始物料4-氰基吡啶引入的杂质氰基吡啶引入的杂质-水解反应步骤产生的杂质水解反应步骤产生的杂质-缩合反应步骤产生的杂质缩合反应步骤产生的杂质降解杂质分析：降解杂质分析：-水解产生杂质水解产生杂质起始物料起始物料4-氰基吡啶中的杂质分析：氰基吡啶中的杂质分析：起始物料中可能存在的杂

7、质：起始物料中可能存在的杂质：水解反应步骤杂质分析：水解反应步骤杂质分析：中间体异烟酰胺中可能存在的杂质：中间体异烟酰胺中可能存在的杂质：缩合反应步骤杂质分析：缩合反应步骤杂质分析：缩合反应步骤产生的杂质：缩合反应步骤产生的杂质：p杂质谱分析小结：杂质谱分析小结：每一种原料药都应有杂质谱，用以描述常规产品中可能存每一种原料药都应有杂质谱，用以描述常规产品中可能存在的已确认和未确认的杂质情况（在的已确认和未确认的杂质情况（有机杂质、无机杂质、残有机杂质、无机杂质、残留溶剂、催化剂留溶剂、催化剂）；）；原料药杂质情况一般与原料药的生产工艺和所用起始物料原料药杂质情况一般与原料药的生产工艺和所用起始

8、物料有关，通过有关，通过对起始原料和工艺过程的系统分析对起始原料和工艺过程的系统分析，全面了解产，全面了解产品中的杂质情况；品中的杂质情况；在杂质谱分析的基础上，在杂质谱分析的基础上，针对性针对性的建立有关物质检查方法，的建立有关物质检查方法，以有效控制产品质量；以有效控制产品质量；建立杂质检测方法：建立杂质检测方法：专属、灵敏、准确、简捷。参考：杂质研究技术指导原则杂质对比研究杂质对比研究对比试制品及被仿制品的实测结果对比试制品及被仿制品的实测结果l杂质种类杂质种类-与被仿制品比较，是否是否有新的杂质出现；l杂质含量杂质含量-是否是否超过被仿制品；对比研究结果分析对比研究结果分析l杂质谱一致

9、一致或杂质种类较比仿制品少少，未见超过鉴定限度的新杂质：各杂质含量不超过被仿品（试制品的杂质控制达试制品的杂质控制达到了研究目标到了研究目标）l杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少少，没有超过鉴定限度的新杂质，但杂质含量超过了被仿品杂质含量超过了被仿品（改进工艺，降低杂质含改进工艺，降低杂质含量量）杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质有超过鉴定限度的新杂质，但已知杂质含量不超过被仿品 鉴定新杂质的结构鉴定新杂质的结构 采用合成成分分离技术获得杂质，通过各种测试手段对杂质的结构进行综合分析，以确证杂质的结构； 分析产生新杂质的原因分析产生新杂质的原因，杂质含量不能降至鉴定限度以下，应按

10、照杂质研究决策树，进行后续研究；杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，且已知杂质且已知杂质含量超过被仿品含量超过被仿品 改进工艺，降低杂质水平改进工艺，降低杂质水平 合成工艺路线：起始原料、中间体质量控制 反应条件的控制：精制方法等杂质限度的确定杂质限度的确定直接采用被仿品质量标准中限度前提 被仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善 被仿品质量标准中检测方法适用于试制样品 试制样品杂质水平不超过被仿品 （杂质种类、杂质含量）以被仿制药品质量标准中的方法及限度为基础，增加对单一杂质的控制前提 被仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善 被仿品质量标准中检测方法适用于试制样品 试制样品杂质水平不

11、超过被仿品杂质限度的确定杂质限度的确定杂质研究与制备工艺、稳定性研究的关系：杂质研究与制备工艺、稳定性研究的关系：杂质研究与制备工艺l杂质研究结果为优化制备工艺提供重要信息；杂质研究与稳定性l杂质研究（降解途径、降解产物）时稳定性研究的重要内容，时贮藏条件选择的重要依据l杂质限度需要结合稳定性考察结果确定l制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量）；三、基于三、基于QbD方法学对杂质控方法学对杂质控制策略制策略p制定小试产品的初步的杂质概况表：制定小试产品的初步的杂质概况表：p找出关键杂质：找出关键杂质：重结晶条件下不易去除的杂质：重结晶条件下不易去除的杂质：对比重结晶前后的杂质情况，区分出可

12、以比较容易通过重结晶除对比重结晶前后的杂质情况，区分出可以比较容易通过重结晶除去的杂质和不容易除去的杂质。去的杂质和不容易除去的杂质。强制降解产生的杂质：强制降解产生的杂质：通过强制降解实验和影响因素实验，区分出降解杂质和其他杂质。通过强制降解实验和影响因素实验，区分出降解杂质和其他杂质。对化学仿制药，对于未知杂质必须确保小于鉴定限度，否则将必须鉴定结构，超过界定限度的，则必须进行毒性研究。对于不能在最后精制中有效去除的杂质，必须对前期对于不能在最后精制中有效去除的杂质，必须对前期的控制手段做详细研究，找出问题原因，如找不出，更的控制手段做详细研究，找出问题原因，如找不出，更换工艺。换工艺。p为什么要定义关键杂质为什么要定义关键杂质重结晶难以去除的杂质和降解杂质都有超出鉴定限度重结晶难以去除的杂质和降解杂质都有超出鉴定限度和界定限度的可能，必须找出有效控制的方法。和界定限度的可能，必须找出有效控制的方法。p重结晶难去除杂质的来源分析：重结晶难去除杂质的来源分析：1）起始物料带入（峰定位）起始物料带入（峰定位）杂质可能的来源渠道：杂质可能的来源渠道：3）副产物）副产物2）中间体（峰定位）中间体（峰定位）4）起始物料中的杂质或它在反应过程中生成的新杂质；）起始物料中